21CC肿瘤情报（第15期）：先声药业全球首创新药曲拉西利获批上市；FDA延长百济神州PD-1的BLA目标审评完成时间

每周为您带来肿瘤诊疗领域最新情报。

21CC(cancercare)，我们关注与癌症相关的一切！21世纪新健康研究院创新资讯栏目——21CC肿瘤情报，梳理一周肿瘤资讯，全面聚焦癌症防治，早发现早诊断早治疗，与君健康同行。

一、 新药（新适应症／技术）获批

• 先声药业曲拉西利国内获批

7月13日，国家药监局官网公示，由中国先声药业与美国G1公司合作开发的全球首创新药曲拉西利（商品名：科赛拉®）获附条件批准在中国上市，用于预防小细胞肺癌患者化疗造成的骨髓抑制。根据先声药业早前新闻稿，该药此次获批的适应症为：在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌患者中预防性使用，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。这款药品曾获得美国食品和药品监督管理局（FDA）“突破性疗法”认定，并在美国上市一年后也获得中国国家药监局“优先审批”资格。

• 伽玛射束立体定向放射治疗系统获批上市

近日，国家药品监督管理局经审查，批准了西安大医集团股份有限公司生产的“伽玛射束立体定向放射治疗系统”创新产品注册申请。该产品由主机系统、电气控制系统、放射治疗计划系统软件、治疗控制系统软件、图像引导系统和射野验证系统组成。用于对实体肿瘤和病变进行图像引导的头部立体定向放射治疗、放射外科治疗和体部立体定向放射治疗。该产品融合了KV级CBCT图像引导技术和实时正交成像图像引导技术，具有自主知识产权，是国内首创的影像引导伽玛射线立体定向放射治疗设备。产品采用滚筒结构设计，在滚筒上安装有KV级X射线图像引导模块和MV级的EPID模块，与聚焦治疗头在结构布局上同轴共面，可实现基于CBCT成像技术和正交成像技术的图像引导摆位验证及基于正交成像技术的实时图像引导。

二、 研发／临床进展

• FDA将延长百济神州百泽安新药上市许可申请的审评时间

7月14日，百济神州公告，针对百泽安®用于不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的二线（2L）治疗的BLA，FDA因新冠肺炎疫情相关的旅行限制，无法如期在中国完成所需的现场核查工作，因此将延长百泽安®该项BLA的审评时间，直至现场核查完成。

• 沃森生物获两项人乳头瘤病毒相关专利

7月15日，沃森生物公告，公司控股子公司上海泽润于近日收到两项由中国国家知识产权局颁发的发明专利证书，发明名称为：1.人乳头瘤病毒基因，及载体，菌株，表达方法；专利号：ZL202011023673.0。2.人乳头瘤病毒基因，及载体，菌株，表达方法；专利号：ZL202011023653.3。

• 君实生物用于治疗淋巴瘤的注射液获批临床试验

7月12日，君实生物公告，公司收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，注射用JS203（项目代号“JS203”）的临床试验申请获得批准。JS203为公司自主研发的重组人源化抗CD20和CD3双特异性抗体，主要用于复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗。临床前体内药效试验显示，JS203 具有显著的抑瘤效果。此外，动物对JS203的耐受性良好。截至本公告披露日，全球仅有一款抗CD20和CD3双特异性抗体Lunsumio®（mosunetuzumab，罗氏制药产品）获得欧盟委员会的有条件上市许可，用于治疗先前至少接受过两种系统治疗的成年复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者，国内尚无同类靶点产品获批上市。

• 恒瑞医药两种肿瘤相关药物获批临床

近日，根据公告，恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司收到国家药品监督管理局(“国家药监局”)核准签发关于SHR-1701注射液及HRS-1167片的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。SHR-1701 可以促进效应性T细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。SHR-1701 注射液已在中国开展多项实体瘤临床试验，并在澳洲开展 I 期临床试验。目前国内外尚无同类产品获批上市，亦无相关销售数据。

截至目前，SHR-1701注射液相关项目累计已投入研发费用约31460万元。HRS-1167片可抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。经查询，目前国内外尚 无同类药品获批上市，亦无相关销售数据。截至目前，HRS-1167 片相关项目累 计已投入研发费用约1,879 万元。

• 美国治疗肝细胞癌表观基因组学调节物OTX-2002进入临床试验

近日Omega Therapeutics宣布，美国FDA许可其药品OTX-2002进入1/2期新药临床试验，治疗肝细胞癌（HCC）患者。新闻稿指出，这标志着表观基因组学调节物（epigenomic controller）首次进入临床试验。

OTX-2002是一款在研、具有成为“first-in-class”潜力、用于治疗肝细胞癌的表观基因组学调节物。此药物为通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA治疗物，可在MYC基因转录以前，通过调节表观基因组来降低MYC的表达。也就是说OTX-2002可以在不改变细胞内MYC基因序列的情况下来控制此基因的表达，此方式具潜力克服MYC在癌症中自调节异常的问题。

• 罗氏公布HER2抗体组合疗法8年追踪试验结果，降低乳腺癌复发机率28%

近日，罗氏与多家乳腺癌相关科学组织，公布了在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者中的进行的APHINITY临床3期试验的最新结果。这次所公布的数据中位追踪期长达8.4年！分析显示，那些具有淋巴结转移的病患，在手术后接受帕捷特（帕妥珠单抗，英文商品名为Perjeta）、赫赛汀（曲妥珠单抗，英文商品名为Herceptin）和化疗组合治疗后，与仅接受赫赛汀与化疗组合相比，可获得更多的临床益处。

治疗肾癌卡博替尼/免疫疗法组合达到3期临床主要终点

近日，Exelixis公司发布了关键性3期临床试验COSMIC-313的中期研究结果，该试验达到了主要终点，在晚期肾细胞癌患者中表现出显著疗效，晚期肾细胞癌患者的无进展生存期得到明显改善。COSMIC-313是一项仍在进行中的关键性3期临床试验，旨在评估两种联合治疗方案在未接受过治疗的晚期中/低危肾细胞癌患者中的疗效：卡博替尼（cabozantinib）+纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹单抗（ipilimumab）方案；和纳武利尤单抗+伊匹单抗+安慰剂方案。试验的主要终点是无进展生存期，次要终点是总生存期。

三、 肿瘤投融资与合作

• Athenex以1.24亿元出售中国原料药工厂

7月11日，美国纳斯达克上市公司Athenex发布公告，Athenex及其附属公司已经达成协议，将其位于中国的API原料药工厂，以1.244亿元人民币（或1900万美元）的价格，出售给泰和中投投资基金管理(北京)有限公司。Athenex是一家全球性的生物制药公司，致力于癌症新疗法的发现、开发和商业化。

• 国际液体活检龙头进入中国市场

近日，全球领先的肿瘤精准诊断公司Guardant Health宣布，与中国第三方医学诊断服务机构艾迪康达成战略合作，其将通过艾迪康进入中国市场，为在中国进行研究的生物制药公司提供其血液和全基因组织分析产品组合。

值得一提的是，在6月份，Guardant Health通过以约1.778亿美元的价格收购了软银及其关联公司的股份，完全控制了其在亚洲、中东和非洲的子公司的运营。Guardant Health作为一家全球知名的精准肿瘤诊断公司，致力于通过专有的血液检测、庞大的数据集和先进的分析技术来帮助攻克癌症。2020年8月，该公司曾推出了首个基于NGS技术的液体活检伴随诊断产品Guardant360 CDx。

• 江丰生物获超亿元C轮融资

近日，智慧病理一体化解决方案提供商江丰生物已完成超亿元C轮融资首关，本轮融资由盛山资本领投，浩悦资本担任本轮融资的独家财务顾问。江丰生物成立于2011年，专注智慧病理，目前围绕病理实验室需求打造病理前处理、数字病理、病理AI、病理信息化、医检所等平台。现阶段，江丰生物已与华西医院、河南省人民医院、四川省肿瘤医院等多个顶级医院，以及宁波病理诊断中心、东莞病理中心等多个区域病理中心达成合作，共同建设造全数字化病理科的示范科室，推动中国病理数字化的发展。

据介绍，江丰生物业务版图已涉及欧洲、泰国、俄罗斯、巴基斯坦、土耳其、巴西、智利、澳大利亚等国家和地区，并将在巴西开展数十万人的宫颈癌筛查项目

四、21CC一周观点

• 集采抗癌靶向药降至“百元时代”，中标企业独家回应21记者

近日，第七批国家药品集采落下帷幕，肝癌一线靶向药甲磺酸仑伐替尼胶囊有先声药业、奥赛康、南京正大天晴、齐鲁制药等7家企业中标。其中先声药业以3.2元/颗（规格4mg）的最低价中标，与集采给定的108元/颗的限价相比，该价格大幅下降97%。

对此价格问题，7月14日，上海市卫生和健康发展研究中心主任金春林向21世纪经济报道记者分析称，药品是特殊的商品，其价格牵涉供求关系、价格和价值的关系，以及成本和价格的关系。“从成本和价格的关系上来看，现在的一些仿制药价格是不是过低，这个问题值得考虑。但这也是市场选择的结果，市场的竞争机制是对的。从价格和价值的关系上来看，它的价值好像的确很大，能够对肝癌的治疗起到一定疗效。但相对于其它药物来说又是便宜的。以及从供需的角度来看，仿制药缺乏专利保护，有很多厂商在同时竞争，供过于求，所以它形成这样的价格。”

先声药业独家向21世纪经济报道记者回应称，具体在本次仑伐替尼（捷立恩）定价上，研究了本次参与竞价的友企之前报价的历史数据，以及患者对这款基础靶向药物的心理预期价格才最终选择这个定价。“这样算下来，捷立恩每盒96元，最终在本次集采上我们的报价以最低价中标，也真正让抗癌靶向药物进入‘百元时代’。”

先声药业也强调，此次降价最终目的是为患者获益。“我们评估后认为完全有能力在保证基本利润的基础上，把捷立恩价格制定得足够亲民，进一步缓解“看病贵”的问题。从而保障这款一线肝癌靶向药物的患者可及性。”

• 国产PD-1“三强”谁能率先成功闯关FDA“出海”？

随着信达生物、君实生物、和黄医药一众明星创新药接连在“闯关”FDA遇阻后，业内关注的焦点落在了百济神州身上。在2021年9月13日，百济神州向FDA递交了PD-1抗体替雷利珠单抗二线治疗ESCC的上市申请，PDUFA日期为2022年7月12日，然而时间已过去两天，仍不见FDA的审批消息。如此，业内开始对百济神州PD-1“出海”能否实现充满疑虑。

毕马威中国生命科学行业主管合伙人于子龙此前在接受21世纪经济报道记者采访时介绍，不同国家的注册监管存在很大差异，即使在同一个国家注册监管，受临床需求、产品所在治疗领域、竞争等因素，对企业提交临床数据的要求也不尽相同。所以，在考虑注册临床投入过程中，需要参考历史案例及最新的监管趋势，充分考虑监管方的利益诉求和考量点，站在监管的角度理解其对相关疾病药物上市审核的考量因素，针对临床急需、未满足需求大的领域，绿色通道及加速审批的机会更大，突破性疗法临床开发投入相对风险更低，在数据上的要求灵活度更高。

“越是临床未满足需求小或者竞争激烈的产品，对注册数据要求往往更为严格，仅以单一海外国家数据申报难度必然更大。因此对于全球多中心临床试验的投入和机会不应一概而论，应该针对不同疾病领域，不同产品，在对监管机构充分理解的情况下，制定差异化的策略。”于子龙认为。

五、 其他

• 第七批国采开标，多款抗肿瘤药物“上榜”

第七批国家组织药品集中采购拟中选结果近日公布，本次集采有60种药品采购成功，拟中选药品平均降价48%，按约定采购量测算，预计每年可节省费用185亿元。本次集采药品涉及31个治疗类别，不仅包括高血压、糖尿病、抗感染、消化道疾病等常见病、慢性病用药，也包括肺癌、肝癌、肾癌、肠癌等重大疾病用药，如仑伐替尼、阿法替尼等，其中肝癌一线靶向药仑伐替尼胶囊每粒从平均108元下降到平均18元，一个治疗周期可节约费用8100元。

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会年会举办

2022年7月15-17日，中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会年会于广州召开。本次年会由中国临床肿瘤学会（CSCO）主办，广东省抗癌协会、中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会、中山大学肿瘤防治中心承办，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、同济大学附属东方医院李进教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授共同担任主席，以“精准、规范、创新”为主题，聚焦结直肠癌的精准诊疗、最新进展和转化前沿，以线上和线下相结合的形式，设立了国际专场、专委会大会、青年论坛、结直肠癌MDT进展和实践、肠癌MRD学院、CSCO结直肠癌诊疗指南解读会等多个专场，邀请了国内外结直肠癌领域知名专家，进行权威精讲及点评讨论，共襄结直肠癌诊治难点的持续攻克。

• 国产二价宫颈癌疫苗及新冠相关试剂热销

7月11日，万泰生物发布业绩预增公告，预计2022年半年度实现归母净利润为25亿元到27.5亿元 ，同比增加246%到281%。增长原因系公司二价宫颈癌疫苗继续保持产销两旺，收入及利润高速增长，同时因上半年国内外新冠肺炎疫情影响，公司新冠原料和新冠检测试剂的收入及利润实现快速增长。

• 北京医保拟对创新药械进行除外支付，部分肿瘤治疗可进行除外支付

7月13日，北京市医保局印发《CHS-DRG付费新药新技术除外支付管理办法的通知(试行)》。通知指出，为进一步完善我市疾病诊断相关分组（CHS-DRG）付费工作，在发挥CHS-DRG引导规范医疗行为作用的同时，激发新药新技术创新动力。经研究，决定试行CHS-DRG付费新药新技术除外支付管理办法。通知指出，同时满足以下条件的药品及医疗器械由企业向北京市医疗保险事务管理中心申报。

1.三年内(指含申报年及之前的两个自然年，下同)经药监部门批准上市的新通用名药品/医疗器械；三年内因增加功能主治或适应症发生重大变化的药品；三年内新纳入国家医保药品目录的药品;三年内由于价格调整新增的可另行收费的医疗器械。

2.取得国家医疗保障局医保药品分类与代码/医保医用耗材分类与代码。

3.符合相关价格政策规定。

4.临床效果较传统药品/医疗器械有较大提升。

5.对DRG病组支付标准有较大影响。

6.全市累计基本医疗保险参保人员病例达到50例以上，罕见病不受例数限制。

六、肿瘤知识点－热门靶点解析

21CC将继续推出中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会与北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合发布的《2021年度中国抗肿瘤新药临床研究评述》的热门靶点研究内容。上述协会、基金会旨在通过年度评述推动投资人和研发机构合理投入与研发，对热门领域避免 过度投入导致“高水平重复”现象出现，同时对能够填补临床空白的创新领域给予关注, 从而优化新药研发资源配置，便于中国医药创新产业可持续发展。

CD40

1. 靶点机制

CD40(clusters differentiation 40)是 TNF 受体超家族蛋白成员，又称 TNFRSF5，是一种I型跨膜蛋白，其前体含有 297aa，由 N 端信号肽(20aa)、胞膜外区(193aa)、 跨膜区(22aa)和胞质区(62aa)组成。CD40 广泛存在于B 细胞、树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞中，同时也存在于内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞甚至某些类型的肿瘤细胞。PMA、抗 IgM 抗体、抗 CD20 抗体及 IFN-g 均可刺激 B 细胞表达 CD40，IFN-g 还可刺激肿瘤细胞表达 CD40。CD40 的信号转导主要是通过调节非 受体型酪氨酸蛋白激酶，如 Lyn、Fyn、Syk 等的活性，还可以活化PI3K、磷酯酶 Cg 2、活化 Rel/NF-κB 转录因子，诱导 BCL-xL、Cdk4 和 Cdk6 蛋白。

CD40 的天然配体是 CD40L，CD40 与之结合后可促进 DC 产生细胞因子和趋化因子，诱导共刺激分子表达，促进抗原呈递。B 细胞表面的 CD40 也可在表达 CD40L 的 T 细胞的帮助下，增加 MHC-II和 CD80 或 CD86 等共刺激分子表达，加强抗原呈递而激活 T 细胞，CD40 活化的 B 细胞可通过分泌促进具有广泛免疫调节作用的淋巴因子、IFN-γ 等细胞因子来诱导产生抗原特异性 CD8+T 细胞，CD40 还将巨噬细胞从促进肿瘤的 M2 型转变为抑制肿瘤的 M1 型，巨噬细胞激活并刺激产生具备抗肿瘤作用的 NK 细胞。综上所述，CD40L 与 CD40 的结合促进了 CD40 的聚集，并诱导了已知 TNFR 相关因子(TRAF)的衔接蛋白聚集到CD40的细胞质域。如果CD40 活性不足,导致肿瘤免疫逃逸，通过 CD40 激动剂重新激活；如果 CD40-CD40L 激活过强，则 B 细胞过度活化，打破免疫耐受，则易发生自身免疫性疾病。

2. 临床研究申报概况

全球有 20 多种 CD40 抗体药物正在进行抗肿瘤临床研究，但是大多处于早期研究阶段，国内也有多家企业布局了抗 CD40 抗体，包括北京天广实生物的 MIL97、祐和医药的 YH003、正大天晴的 TQB2916 注射液及礼进生物 LVGN7409 单克隆抗体注射液。正在国内进行的临床研究共 5 项，其中 2 项为参与的国际多中心研究，包括评价注射用重组人源化单克隆抗体 MIL97 治疗局部晚期或转移性实体瘤的安全性、 耐受性、药代动力学和有效性的多中心、开放、剂量递增、I期临床研究；评价 YH003 联合特瑞普利单抗注射液治疗不可切除/转移性黑色素瘤和胰腺导管腺癌(PDAC)患者的安全性和有效性的多中心、开放、II期研究。其他 3 项为国内研究，包括评估 TQB2916 注射液在晚期恶性肿瘤受试者中耐受性和药代动力学的I期临床研究；LVGN7409 单药治疗局部晚期、转移性或复发难治恶性肿瘤的开放、I期研究；评价 YH003 治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和药代动力学的多中心、开放、I 期剂量递增研究。

3. 简评

CD40 是免疫细胞共刺激分子中极具潜力的靶点之一,多项临床研究证明 CD40 激动剂极具抗肿瘤的前景。值得注意的是，CD40 广泛表达导致了剂量限制性毒副作用，如细胞因子释放综合征(CRS)和肝毒性；另外，CD40 受体在造血和非造血细胞上广泛表达造成了吸收作用(sink effect)，导致血清半衰期非常短，从而限制了 CD40 抗体的疗效，因此罗氏公司已经从研发管线中剔除了非选择性的 CD40 激动剂 Selicrelumab，转而开发了 FAP-CD40 抗体 RO7300490，它仅在成纤维细胞激活蛋白 α (FAP) 存在时诱导 CD40 的激动作用。同时，诺华宣布终止 CD40 单抗 Iscalimab (CFZ533)的 CIRRUS-1 临床研究，因其中期分析显示 Iscalimab 在预防肾移植患者的器官排斥反应方面不如基于他克莫司(Tacrolimus)的治疗，且血栓形成是研究抗 CD40 的一个主要问题，因此 CD40 抗体药物的安全性仍然仍有待提高。

(审校: 北京大学肿瘤医院张小田)

（作者：21世纪新健康研究院 编辑：朱萍）