巨大突破！我国学者发现非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗新靶点

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种复杂的代谢综合征，治疗选择有限。微粒体前列腺素 E 合酶 2 (mPGES-2) 最初是作为前列腺素 E2 (PGE2) 合酶被发现的；然而，它不会在肝脏中产生 PGE2。此外，mPGES-2 在 NAFLD 中的作用仍未确定。

2022年7月15日，徐州医科大学孙莹，郭栋及贾占军共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“Inhibition of mPGES-2 ameliorates non-alcoholic steatohepatitis by activating NR1D1 via heme”的研究论文，该研究发现与对照小鼠相比，mPGES-2 缺陷小鼠的肝脏脂质积累减少，肝损伤、炎症和纤维化也有所改善。此外，mPGES-2 缺乏对 NAFLD 的保护作用取决于细胞色素 P450 4A14 (CYP4A14) 的降低和由血红素受体核受体亚家族 1 D 组成员 1 (NR1D1) 调节的酰基辅酶 A 硫酯酶 4 (ACOT4) 水平的增加，但不是 PGE2。血红素调节由 mPGES-2 缺乏介导的 NR1D1 活性增加。此外，该研究证实了 mPGES-2 抑制剂 SZ0232 在 NAFLD 治疗中的保护作用。

总之，该研究表明了 mPGES-2 的致病作用并概述了介导 NAFLD 的机制，从而突出了 mPGES-2 抑制在肝脂肪变性和脂肪性肝炎中的治疗潜力。

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是全球最常见的慢性肝病，影响大约 25% 的普通人群。NAFLD 包括一系列肝脏疾病，从简单的非酒精性脂肪肝 (NAFL) 或脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，可能进一步发展为肝硬化和肝癌。NASH 是一种以浸润、炎症和纤维化为特征的严重疾病，甚至可以发展为肝硬化，需要进行肝移植。各种分子途径或因素有助于 NAFL 向 NASH 的进展。

尽管肝病学最近取得了进展，但 NASH 的发病机制仍不清楚。除了热量限制、体育锻炼和减肥手术外，已经建立了有效的治疗方法来预防或治愈 NASH，而这些策略只有在疾病早期实施时才会成功。因此，开发新的靶点和药物是预防和治疗 NASH 的必要条件。

微粒体前列腺素 E 合酶 1 (mPGES-1)、mPGES-2 和胞质前列腺素 E2 合酶 (cPGES) 是三种已知的前列腺素 E2 (PGE2) 合酶。尽管 mPGES-2 最初被描述为 PGE2 合酶，但其精确功能仍然难以捉摸。 mPGES-2 是第一个报道的与谷胱甘肽 (GSH) 和血红素形成复合物的双功能酶。

mPGES-2 催化前列腺素 H2 (PGH2) 转化为丙二醛 (MDA) 或 PGE2，有或没有血红素结合。mPGES-2 缺乏可通过胰岛素信号通路增加肝葡萄糖转运蛋白 2 (GLUT2) 的表达，这表明 mPGES-2 可能参与肝脏中的糖脂代谢。 然而，mPGES-2 在调节肝脏脂质代谢和 NAFLD 进展中的作用仍不清楚。

文章模式图（图源自Hepatology ）

mPGES-2与GSH和血红素形成复合物，是核受体亚家族1组D成员1（NR1D1，也称为REV-ERBα）的天然配体。血红素增强核共抑制因子 NCoR 的募集并增强 NR1D1 介导的各个靶基因的转录抑制。NR1D1 是众所周知的时钟回路的重要成员，据报道它参与了几个致瘤过程，包括自噬、增殖和衰老。此外，NR1D1 调节与代谢、炎症和心血管过程相关的基因的表达。重要的是，与血红素的结合增强了 NR1D1 的抑制功能。

在本研究中，探索了 mPGES-2 如何影响 NAFLD 进展以及 NR1D1 是否参与介导 mPGES-2 诱导的影响。该研究使用不同的小鼠类型[ mPGES-2 全身敲除小鼠和肝细胞特异性 mPGES-2 缺陷小鼠喂食高脂肪饮食 (HFD) 或蛋氨酸-胆碱缺乏 (MCD) 饮食和糖尿病 db/db mPGES-2 敲除小鼠]来评估 mPGES-2 对 NAFLD 进展的影响。用 mPGES-2 抑制剂 SZ0232 治疗小鼠，以进一步确定 mPGES-2 对 NAFLD 的影响。该研究结果表明，mPGES-2 可能是肝脂肪变性和 NASH 的新治疗靶点。

参考消息：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32671