雷帕霉素上位记，ITP抗衰帝国的王朝秘辛

这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！

现如今，论起最为蜚声中外的抗衰干预物质，雷帕霉素若自谦其二，恐怕无“物”敢称其一。看来当初小家碧玉的“雷常在”，可谓已在这抗衰深宫中步步为营、圣眷优渥。

然而其取得的一切恩惠盛宠，都要由美国国家老龄化研究所（NIA）主导，德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心、密歇根大学与杰克逊实验室共同推进的多机构研究——ITP计划（Intervention Testing Program，美国国家老龄化干预测试计划）登基后，于2009年发表的一篇nature封面文章说起[1]。

雷帕霉素自发现以来，一直做为抗炎和免疫抑制剂被大众熟知。彼时一项有关雷帕霉素通过抑制mTOR信号通路实现延长小鼠中位寿命的研究重磅出世，其对雄性晚年小鼠的寿命延长了9%，雌性晚年小鼠的寿命延长了14%[1]。

突击提问！mTOR信号通路在我们体内的作用和途径是什么？

是不是很多小伙伴都有些淡忘了，这次就暂且先由小编替大家回答了哦。作为调节细胞和生物生理学的中心调节因子的mTOR信号通路，参与物质代谢、细胞凋亡和自噬过程，其在失调过程中会加速组织器官衰老并引发老年性相关疾病的出现。[2]

图：雷帕霉素对mTOR信号通路的调节机制

这是抗衰研究史上第一个证据表明哺乳动物的寿命可以通过药物得到显著延长，也是两性抗衰潜力对比及其一致的研究，可谓是里程碑般的存在。

相较ITP后宫中NDGA（去甲二氢愈创木酸）[3]、阿司匹林[3]和17α-雌二醇[4]等“重男轻女”（施用过程中只能延长男性寿命，未能对女性寿命起到显著延寿影响）的抗衰物质，雷帕霉素高举平权大旗，打造新世纪“平等抗衰”人设，深受ITP计划赏识喜爱，自那时起，雷帕霉素就走入ITP高贵的内心，赐号“雷嫔”，正式站上了抗衰深宫的历史舞台。

ITP对册封后的雷帕霉素可谓充满热情和好奇，马不停蹄地加快并深入对雷帕霉素生物物种延寿差异和延寿机制的研究。截至目前为止，ITP共发表了86篇抗衰文章，其中31篇都是有关雷帕霉素的相关研究，可见ITP对雷帕霉素的喜爱并没有随时间而淡化，年年岁岁一如既往，仍有36%的重视及关爱都偏心于“雷嫔”。

致力于将模式小鼠动物模型研究进行到地老天荒的ITP计划，对将雷帕霉素的饲喂贯穿全年龄段的小鼠进行寿命对比研究，发现在雄性小鼠中，原本只能活到中位年龄和健康活到老年的小鼠寿命分别增加了10%和16%，而在雌性小鼠中，两个年龄段的小鼠寿命分别提高了18%和13%，长期使用过程中并未检测到任何不良反应，可谓安全又有效[5]。

图注：雷帕霉素饲喂的小鼠的存活曲线

除ITP最爱使用的模式小鼠动物模型研究之外，雷帕霉素还被发现通过诱导自噬，可改变mTORC1与自噬蛋白ATG13和ATG1的相互作用，对线虫、酵母、苍蝇、小鼠甚至灵长类动物和犬类均能起到显著延寿效果[6]。高等哺乳动物层出不穷的安全延寿研究成果也令ITP赞不绝口。

而伴随雷帕霉素在多物种安全延寿方面能力的展现，其背后努力调控多种衰老途径的机制也陆续被ITP所发现。抗衰大师Wilkinson认为，衰老是一个系统性的复杂过程，而雷帕霉素可以延缓衰老过程中肌腱、肝脏、心肌、子宫内膜和骨髓的年龄性病变，综合性地延长健康寿命[7]。

图注：雷帕霉素治疗的肝变性（仅雄性）、心肌核异型性、子宫内膜增生（仅雌性）和肾上腺肿瘤小鼠

联合研究发现，仅对20个月龄以上的小鼠介入雷帕霉素才能统计出显著延寿效果，可能是由于中位寿命时开始诱发多器官衰老，雷帕霉素能够有针对性的抑制各器官和系统的老化进展[5]。

此外，还有各类人类疾病小鼠模型的寿命均得到显著延长。

表：雷帕霉素对不同品系小鼠寿命的影响

表注：*饮食中给予雷帕霉素

^雷帕霉素给予2周，然后2周未给予雷帕霉素

#雷帕霉素只用了3个月

@雷帕霉素给予5天/周

+雷帕霉素每隔一天给药一次，持续6周

++雷帕霉素每隔一天给药一次

不论是抑制器官和系统的综合衰老，还是直接延寿，雷帕霉素适用对象和介导途径的安全广泛性令ITP好生欢喜，立即下令加封“雷妃”，正式参与抗衰后宫的治理工作。

接管抗衰后宫临床工作的“雷妃”亲力亲为，经众多模式动物身上未能检测到任何明显不良反应的验证后，开始在人体的临床应用方面大展身手。

目前在获FDA批准的前提下，大多研究采用雷帕霉素联合环孢霉素A（Cyclosporin A，CsA）和他克莫司（FK506）等免疫抑制剂以探讨联合用药的疗效，常用于肝、肾移植和胰腺癌的安全治疗，其中在与CsA联合用药条件时的不良事件数量显著低于其他免疫抑制方案[8]。

ITP在目睹“雷妃”众多有效的临床应用治疗成果后决定绵延恩宠，为其打造专属抗衰琉璃宫——雷帕霉素II期研究计划。发现将雷帕霉素和二甲双胍联合可通过抑制脑蛋白合成率延长衰老小鼠寿命，由于雷帕霉素不能有效抑制线粒体蛋白质合成，而同等剂量的二甲双胍亦不能达到同雷帕霉素相同的对AMPK通路激活效果，因此两种抗衰物质同仇敌忾，相辅相成，为抗衰王朝展现新风华[9]。

图注：年轻和年老小鼠的蛋白质聚集情况

另外II期计划中还继续尝试了诸多能用于抗衰应用过程中不同物质的精准浓度和使用年龄。但由于过量或不当的摄入存在口腔和嘴唇溃疡、高血糖/糖尿病、高脂血症和高胆固醇血症等症状，导致相关产品的研发需慎之又慎，因此目前还未有实际产品的产出，不过相信令人安心的“雷妃”不会让我们失望。

如今，ITP作为抗衰界的领头企划，在不断积极充盈后宫，希望找到不具有性别差异性和剂量稳定性的可靠抗衰干预物质。虽然其中开过多次小差，几番宠幸二甲双胍、阿卡波糖等后期进宫的新抗衰干预物，但因他们在临床应用中的不良表现而暂缓进一步研究。

然而步步为营的雷帕霉素始终依靠其：

1、多物种适用广泛性

2、从未出现过严重不良反应

3、现有临床应用的安全性[10]

三大特性而最终稳坐ITP后宫高位，其他抗衰干预物质终究是莞莞类“雷”。

在ITP公布的后期将重点进行的劳动密集型给药形式的干预措施研究中，我们又多次见到雷帕霉素的倩影，看来这漫漫深宫虽尔虞我诈，但最终有望登顶六宫之主的仍是陪伴ITP多年的雷帕霉素。

辛苦各位一路跟随小编略窥这抗衰王朝的一二秘辛，不知有没有感受到ITP与雷帕霉素携手相伴的伉俪情深呢！

参考文献

[1] Harrison, D. E., Strong, R., Sharp, Z. D., Nelson, J. F., Astle, C. M., Flurkey, K., Nadon, N. L., Wilkinson, J. E., Frenkel, K., Carter, C. S., Pahor, M., Javors, M. A., Fernandez, E., & Miller, R. A. (2009). Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature, 460(7253), 392–395. https://doi.org/10.1038/nature08221

[2] Hu, Y., & Wang, Z. (2021). Rapamycin prevents heterotopic ossification by inhibiting the mTOR pathway and oxidative stress. Biochemical and Biophysical Research Communications, 573, 171–178. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2021.07.060

[3] Strong, R., Miller, R., Astle, C., Floyd, R., Flurkey, K., Hensley, K., Javors, M., Leeuwenburgh, C., Nelson, J., Ongini, E., Nadon, N., Warner, H., & Harrison, D. (2008). Nordihydroguaiaretic acid and aspirin increase lifespan of genetically heterogeneous male mice. Aging Cell, 7(5), 641–650. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2008.00414.x

[4] Garratt, M., Lagerborg, K. A., Tsai, Y. M., Galecki, A., Jain, M., & Miller, R. A. (2018). Male lifespan extension with 17-α estradiol is linked to a sex-specific metabolomic response modulated by gonadal hormones in mice. Aging Cell, 17(4), e12786. https://doi.org/10.1111/acel.12786

[5] Miller, R. A., Harrison, D. E., Astle, C. M., Baur, J. A., Boyd, A. R., de Cabo, R., Fernandez, E., Flurkey, K., Javors, M. A., Nelson, J. F., Orihuela, C. J., Pletcher, S., Sharp, Z. D., Sinclair, D., Starnes, J. W., Wilkinson, J. E., Nadon, N. L., & Strong, R. (2010). Rapamycin, But Not Resveratrol or Simvastatin, Extends Life Span of Genetically Heterogeneous Mice. The Journals of Gerontology: Series A, 66A(2), 191–201. https://doi.org/10.1093/gerona/glq178

[6] Bjedov, I., Toivonen, J. M., Kerr, F., Slack, C., Jacobson, J., Foley, A., & Partridge, L. (2010). Mechanisms of Life Span Extension by Rapamycin in the Fruit Fly Drosophila melanogaster. Cell Metabolism, 11(1), 35–46. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2009.11.010

[7] Wilkinson, J. E., Burmeister, L., Brooks, S. V., Chan, C. C., Friedline, S., Harrison, D. E., Hejtmancik, J. F., Nadon, N., Strong, R., Wood, L. K., Woodward, M. A., & Miller, R. A. (2012). Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell, 11(4), 675–682. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2012.00832.x

[8] Rodríguez-Perálvarez, M., Guerrero-Misas, M., Thorburn, D., Davidson, B. R., Tsochatzis, E., & Gurusamy, K. S. (2017). Maintenance immunosuppression for adults undergoing liver transplantation: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017(10). https://doi.org/10.1002/14651858.cd011639.pub2

[9] Reid, J. J., Linden, M. A., Peelor, F. F., Miller, R. A., Hamilton, K. L., & Miller, B. F. (2019). Brain Protein Synthesis Rates in the UM-HET3 Mouse Following Treatment With Rapamycin or Rapamycin With Metformin. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 40–49. https://doi.org/10.1093/gerona/glz069

[10] Selvarani, R., Mohammed, S., & Richardson, A. (2020). Effect of rapamycin on aging and age-related diseases—past and future. GeroScience, 43(3), 1135–1158. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00274-1