肌苷在增强白色脂肪“褐变”和促进能耗上的强大作用

撰文 | Qi

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与负责储存能量的白色脂肪不同，棕色脂肪组织（BAT）消耗能量并促进心血管代谢健康，而肥胖和衰老与BAT功能萎缩和适应性产热障碍相关。然而，BAT的细胞凋亡是一个持续过程，会导致棕色脂肪细胞活性和丰度降低，人们对于BAT细胞的凋亡信号知之甚少。

2022年7月5日，来自德国波恩大学附属医院的Alexander Pfeifer团队在Nature杂志上发表了一篇题为Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine的文章，他们利用非靶向代谢组学证明凋亡的棕色脂肪细胞释放一种嘌呤代谢物高度富集的特定模式的代谢物，增强了健康脂肪细胞产热程序的表达。这种作用由嘌呤肌苷介导，通过cAMP/蛋白激酶A信号通路刺激褐色脂肪细胞的能量消耗。利用肌苷治疗小鼠能够增加BAT依赖的能量消耗，并诱导白色脂肪组织“褐变”。就机制而言，ENT1能够调节BAT中的肌苷水平，对ENT1的药理抑制以及消除能够增强BAT活性并抵消饮食诱导的肥胖。

为了鉴定BAT细胞凋亡信号，研究人员首先利用非靶向比较代谢组学方法来识别与棕色脂肪细胞凋亡有关的代谢物，并通过靶向方法来关注上调最高的代谢通路。在棕色脂肪细胞的上清液中检测到的330种化合物中，嘌呤能核苷酸显著富集于上调组，且嘌呤代谢是棕色脂肪细胞中改变最显著的代谢途径。在紫外线诱导的凋亡过程中，棕色脂肪细胞会释放一种特定的嘌呤分子模式，即ATP、AMP、肌苷和次黄嘌呤水平显著增加。ATP已被报道与凋亡相关【1】，AMP和次黄嘌呤均未明显改变促棕色脂肪细胞产热程序第二信使cAMP的水平，相比之下，嘌呤型肌苷能诱导cAMP的显著增加，提示肌苷可能在BAT激活和代谢中发挥迄今未知的作用。

基于这一点，作者通过蛋白组学分析发现肌苷激活PKA信号通路，还能显著增加小鼠Ucp1和Pparg的表达，而这两者是成熟白色脂肪细胞褐变的标志。如果用肌苷处理离体小鼠BAT，则能明显增加氧消耗和脂解率，如果用A2A和A2B腺苷受体拮抗剂孵育能显著降低肌苷诱导的脂解作用。既然肌苷能够提高能量消耗，那么对饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠是否有治疗获益作用呢？作者发现，用肌苷处理后，即使食物摄入和运动能力不变，小鼠体重也明显降低，并且作为“褐变”能力最强的腹股沟白色脂肪组织（WATi）中Ucp1、Ppargc1a等的表达显著升高，提示肌苷可诱导WATi褐变从而抵消DIO。

接下来，为了解决脂肪细胞如何调节细胞外肌苷水平的问题，作者重点研究了在细胞膜上运送嘌呤的转运蛋白/通道，其中，棕色脂肪细胞表达的平衡型核苷转运蛋白（ENT1）水平明显高于白色脂肪细胞。作者从ENT1-/-小鼠中分理出棕色脂肪细胞后通过分析发现上清中积累了更多的肌苷，且Ucp1和Ppargc1a表达增强、耗氧量和脂质分解显著增加。与上述“增加肌苷”的实验结论类似，ENT1-/-小鼠在高脂饮食诱导的过程中体重增加显著减少，且BAT功能和WATi褐变增强。即使是脂肪组织特异性敲除ENT1的小鼠也能再现上述的全身敲除小鼠的表型，强调了脂肪细胞中的ENT1在产热和全身能量消耗的调节中起着重要作用。

根据这一机制，如果药理抑制ENT1是否能达到“干吃不胖”的效果呢？双嘧达莫是一种ENTs阻断药【2】，单独使用即可显著增加胞外肌苷、抑制肌苷摄取以及脂解增加18%。此外，用去甲肾上腺素刺激棕色脂肪细胞也能达到类似效果。如果在小鼠中注射双嘧达莫同样能增加耗氧量、降低WATi和WATg的组织重量、并增强WATi的褐变。

基于细胞水平和小鼠模型的研究结果，作者进一步在一个超过1400名受试者的队列中分析了SLC29A1（编码ENT1）表达与人类皮下和内脏WAT中产热标记基因表达的相关性，结果均呈现显著负相关。此外，通过对gnomAD的分析，发现SLC29A1存在多个错义突变，频率最高的是Ile216Thr，需要注意的是，Thr变异携带者的肥胖几率降低了59%（BMI<25 vs. BMI>30 kg/m2）。

总的来说，这项工作强调了肌苷在促进白色脂肪褐变、全身能耗增加方面的积极作用，然而，大部分还是在细胞水平或者小鼠模型上的证明结果，仍需要更多的临床研究支撑，但针对ENT1或其他可以增加肌苷的方法可能是未来抗肥胖治疗的替代或协同方案。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05041-0

制版人：十一

参考文献

1. Elliott, M.R., et al. Nucleotides released by apoptotic cells act as a find-me signal to promote phagocytic clearance.Nature461, 282-286 (2009).

2. Chen, J.F., Eltzschig, H.K. & Fredholm, B.B. Adenosine receptors as drug targets--what are the challenges?Nat Rev Drug Discov12, 265-286 (2013).

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