JACS：Pierce课题组 (±)-Bipolamine I 的首次全合成

近日，美国北卡罗莱纳州立大学Joshua G. Pierce教授课题组在JACS上，以“Total Synthesis of Bipolamine I”为题，报道了以15步最长线性步骤完成双吡咯生物碱 (±)-Bipolamine I的首次全合成。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c06015.

Bipolamine I (2) 是南京中医药大学谭仁祥教授在对双吡咯生物碱Curvulamine (1) 进行生物合成和基因组挖掘 (genome mining) 过程中分离到的一类双吡咯生物碱（图1，A）。Curvulamine (1) 对一小部分革兰氏阳性和阴性病原体如V. parvula、B. Vulgatus，Streptococcus和Peptostreptococcus sp等具有显著的抗菌活性，其结构类似物包括Bipolamine I在内有望作为抗菌剂以应对抗生素耐药性等问题。

图1. (A) 聚吡咯Curvulamine和bipolamine家族生物碱(B) 逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc）

Curvulamine (1) 和 Bipolamines具有独特的五环结构和七个立体中心，其分子结构两侧是两个富电子的吡咯。作者提出的逆合成分析认为Bipolamine I (2) 可以由四环化合物4还原醚化获得，4则可以由三环化合物5通过非对映选择性的1,4-加成和随后的乙醛捕获阳离子中间体而来，5也可以作为通用中间体来合成其他Bipolamines生物碱（图1，B）。2012年，Krische报道了富电子炔基吡咯6通过氢转移策略高立体选择性的合成1,2-氨基醇8的方法（图2，A）。作者计划使用Krische报道的方法学，使用多官能团的炔基吡咯10和羟基吡咯11来合成双吡咯化合物9，再转化成三环化合物5。

图2. (A) Krische的Ru-催化氢转移策略(B) 9的逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc）

作者首先着手合成两个片段12和11。从丙二酸单乙酯出发，与乙酰丙酸反应以85%的收率得到了酮酯SI-2。SI-2与炔丙胺发生Paal-Knorr反应以84%的收率得到了炔基吡咯SI-3。还原酯基为醛基，再经格氏反应和羟基保护，经5步转化得到片段12。另外一个羟基吡咯片段11则是由2-甲基吡咯经N-烷基化和甲酯还原，经2步转化快速获得（图3）。

图3. 片段12和11的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc）

端炔12在叔丁醇钾的作用下异构为二取代炔13，使用Krische发展的的氢转移策略,12与11反应能够以3.7:1的dr值，68%的收率得到14（图4）。在Grubbs II代催化剂的作用下，14发生RCM反应，得到氮杂七元环，再使用TBAF脱除硅基保护基，以2步，59%的收率得到了烯丙醇15。如逆合成分析所描述的，作者希望将烯丙醇15氧化为相应的烯酮再通过分子内的1,4-加成形成四环中间体。而作者在实验过程中发现双吡咯化合物15对氧化剂十分的敏感，尝试了大量的氧化条件如DDQ、TEMPO、Swern、Dess-Martin、PCC等均没有得到理想的结果，仅在使用MnO2进行氧化时，会得到预期之外的具有醚键的产物16，其结构也通过单晶X-衍射实验得到了确证。虽然这不是作者最初合成策略的一部分，但意外的醚键形成对于Bipolamine I的合成却至关重要。对于该步反应，作者认为在MnO2氧化条件下，首先会生成醚键，在15这种富电子体系中，由于氧化剂与仲醇的配位使得与吡咯相邻的亚甲基的氧化特别容易进行，从而导致了醚键的生成。随后发生烯丙醇的氧化和自发的吡咯加成，这些反应在没有醚键的情况下不会发生。此外醚键的生成也区分两个酮的α-H从而可以高立体选择性的得到16。

使用LiHMDS作碱，16与乙醛反应，引入了仲醇片段，再保护羟基，得到了具有Bipolamine I骨架的高级中间体18。在这个阶段，Bipolamine I的核心骨架已经构建完成，剩下的就是进行氧化态的调整。使用二碘化钐首先断裂了醚键，随后中间体将自发形成半缩酮19，其结构也通过单晶X-衍射实验得到了确证。最后将19转化为硫代碳酸脂20并通过自由基脱氧得到了Bipolamine I。

图4. Bipolamine I的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc）

总结：作者以15步最长线性步骤完成了 (±)-Bipolamine I的首次全合成。通过Krische发展的氢转移策略高立体选择性的快速的合成了高烯丙醇 14 ，随后通过 15 的氧化意外的得到了具有醚桥的化合物 16 ，并通过后续氧化态调整得到了(±)-Bipolamine I。该合成工作通过底物高效的控制了立体选择性，同时步骤很短，也可以快速合成 (±)-Bipolamine I，在化学上非常的优雅和高效，也为Curvulamine和Bipolamine 生物碱的合成提供了一种可行的思路，为后续生理活性研究提供了物质基础。

文章详情：

Xiang Qiu, Joshua G. Pierce*. Total Synthesis of Bipolamine I. J. Am. Chem. Soc. https://doi.org/10.1021/jacs.2c06015