Science综述｜皮肤菌群如何影响皮肤屏障功能？

撰文丨617

皮肤是人体的第一道防线，可以帮助人体抵御来自于环境的伤害，如病原体、有毒物质等，同时皮肤还保护了机体内部的组织与器官。近年来的研究表明，皮肤上定植着的微生物对皮肤屏障功能至关重要。

近期，得克萨斯大学西南医学中心的Tamia A. Harris-Tryon助理教授和宾夕法尼亚大学的Elizabeth A. Grice研究员联合在Science杂志上发表了题为Microbiota and maintenance of skin barrier function的综述文章，详细介绍了皮肤菌群对皮肤屏障功能的影响。

1. 皮肤微生态环境的特点

与其他黏膜系统不同，人类皮肤是一个营养贫瘠、高盐的酸性环境。皮肤上定植着细菌、真菌和病毒，这些微生物共同组成了皮肤菌群。其中，以放线菌门、厚壁菌门、变形菌门为主的细菌是主要成员。皮肤菌群的标志性细菌成员包括来自棒状杆菌属、丙酸杆菌属、凝固酶阴性葡萄球菌属（CoNS）的菌种，标志性真菌成员包括来自马拉色菌属的菌种。

多种因素都会影响皮肤菌群的组成，包括生活方式、环境因素、宿主因素等。其中，皮脂腺是最为关键的影响因素之一。皮脂腺会分泌皮脂，从而改变皮肤状态，并影响皮肤菌群的组成。如在青春期时，性激素会促进皮脂腺成熟、产生皮脂，这会导致皮肤菌群的组成发生重大转变。而在青春期之外的时间，定植在皮肤上的细菌和真菌在个体层面保持相对稳定。毛囊皮脂腺是一个相对缺氧的环境，这为皮肤菌群的主要成员痤疮丙酸杆菌提供了一个理想的生长环境。而痤疮丙酸杆菌与毛囊皮脂腺可能是保持人体皮肤菌群稳定的关键。

图1. 影响皮肤微生物定植的因素。亲水和亲油微生物分别用水滴（蓝色）和油滴（黄色）表示。

2. 皮肤菌群对皮肤屏障功能的影响

皮肤菌群可以影响皮肤屏障的多个方面。

（1）微生物屏障：皮肤菌群本身就是一道可以防止外来和病原微生物入侵、定植和感染的屏障。皮肤微生物通过争夺资源、直接抑制、干扰等多种机制抵御外来和病原微生物。比如，人葡萄球菌能够产生一种可以抑制金黄色葡萄球菌（一种皮肤病源体）活性的抗生素，而头状葡萄球菌可以通过干扰agr介导的群体感应机制，影响金黄色葡球菌的毒力。此外，值得注意的是，许多微生物的拮抗机制与宿主的抗微生物反应能够协同作用。

（2）物理屏障：角质形成细胞经受到严格调控的终末分化程序形成角质层，研究表明，这一过程也受到微生物的影响。在小鼠中，要形成正常的皮肤屏障结构和功能需要皮肤菌群，皮肤菌群能够通过角质细胞的芳香烃受体（AHR）信号，促进分化和保持上皮的完整性。此外，皮肤上的细菌还能分泌鞘磷脂酶，该酶能够将层状脂质转化为角质层所需的神经酰胺。

（3）化学屏障：皮肤还形成了一个可以限制细菌定植的化学环境。痤疮丙酸杆菌和某些棒状杆菌分泌的脂肪酶可以水解皮脂中的甘油三酯，形成游离脂肪酸。而游离脂肪酸可以通过直接抑制细菌和刺激人类β-防御素的表达，进一步加强皮肤的免疫力。

（4）先天免疫屏障：皮肤微生物可以刺激产生一系列先天免疫反应，具体产生的反应类型受到微生物代谢情况、炎症情况等多种因素的影响。例如，菌丝型和酵母型白色念珠菌所导致的免疫反应不同。又如，皮肤T细胞对表皮葡萄球菌的应答依赖于细菌表面特定糖的表达。

氧气的可用性也会影响皮肤表明宿主-微生物的互作。比如，微需氧菌痤疮丙酸杆菌可以代谢甘油三酯的甘油骨架产生短链脂肪酸（SCFA）。与胃肠道中的SCFA的抗炎作用相反，皮肤中的SCFA具有促炎作用。此外，SCFA还可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶调控免疫系统的表观遗传。

皮肤微生物还可以通过刺激宿主产生抗菌肽和抗菌蛋白（AMP）来进一步增强皮肤免疫力。比如，微生物信号能够通过激活TLR信号促进抗菌肽LL-37的表达。

此外，皮肤菌群还能通过影响先天免疫反应，帮助伤口修复。比如，在伤口修复期间，皮肤菌群能够通过引发I型干扰素反应，刺激成纤维细胞和巨噬细胞生长因子反应来加速伤口修复。

（5）适应性免疫屏障：皮肤是多种适应性免疫细胞的家园，包括大量的常驻记忆T细胞，这些细胞随时准备对各种环境刺激做出反应。

在婴儿早期，皮肤共生菌——表皮葡萄球菌会介导调节性T细胞“涌入”皮肤。最终，调节性T细胞会与皮肤中的许多其他免疫细胞一起居住在毛囊附近，并对这一发育窗口中检测到的微生物抗原具有特异性。

在同一时期，皮肤还获得了黏膜相关恒定T细胞（MAIT）。研究表明，MAIT细胞的获得与菌群紧密相关。无菌小鼠因为缺乏微生物，无法产生维生素B2代谢物，因此缺乏MAIT细胞。

微生物细胞表面分子也可以作为宿主的信号，比如来自棒状杆菌的霉菌酸能以IL-23依赖的方式促进γδ T细胞的聚集。上述发现表明，微生物在招募和刺激皮肤免疫细胞中具有关键作用。

图2.皮肤菌群影响皮肤屏障功能的多个层面。

3.致病微生物-宿主相互作用和皮肤疾病

在皮肤疾病中，皮肤菌群往往发生了改变。虽然难以确认因果关系，但是改变皮肤菌群确实可以影响各种皮肤疾病造成的组织损伤和/或炎症。

在特应性皮炎（AD）和皮肤损伤等疾病中，机会主义者——金黄色葡萄球菌疯狂生长。并且，在疾病情况下，金黄色葡萄球菌不仅可以逃避宿主免疫建立慢性感染，而且还能够与某些CoNS细菌产生的蛋白酶等物质，共同破坏屏障并驱动病理性的炎症反应。此外，金黄色葡萄球菌还能够通过产生alpha毒素干扰适应性免疫。

当菌群发生失调、机会主义者占据生态系统时，原本的共生微生物及其代谢产物会受到破坏。例如，在AD中，皮肤中色氨酸代谢物减少，而补充色氨酸代谢物能够缓解该疾病。色氨酸代谢的失调还被发现与化脓性皮炎相关。

免疫系统失调或功能失调也会对皮肤菌群产生影响，并可能会进一步加剧疾病。例如，Netherton综合征患者皮肤中的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌数量更多，并可能因此造成更大的皮肤损害。又比如缺乏2型先天淋巴细胞的小鼠皮质腺增大，并产生更多的抗菌脂质，从而限制了革兰氏阳性菌的定植。

随着研究方法的进步，越来越明确的一点是，菌株级别的差异也对疾病的发病机制有影响。金黄色葡萄球菌的特定菌株与疾病严重程度和临床结果有关。与健康人的痤疮丙酸杆菌相比，痤疮患者的痤疮丙酸杆菌能够产生更多促炎症代谢物——卟啉。

此外，测序等方法让人们对皮肤中的厌氧微生物有了更深刻的认识。比如，清创后厌氧菌群的持续存在可能与慢性伤口恢复不佳有关。

另一种常见的炎症性皮肤疾病——银屑病的研究显示，不同研究发现的皮肤菌群变化不一致，且相比于AD等疾病，菌群与疾病的关系更弱，当前仅有有限的证据表明皮肤菌群与该疾病的发病机制有关。

4.皮肤菌群的系统性作用

越来越多的证据表明，皮肤损伤和致敏作用会影响其他屏障部位（如肠和肺）。

比如，皮肤过敏以及金黄色葡萄球菌感染能够刺激角质细胞释放IL-36，从而提高血清免疫球蛋白E（IgE）水平，并可能引起过敏原特异性肺部炎症。

而皮肤损伤过程中产生的透明质酸片段能够刺激肠道成纤维细胞分化成促炎性脂肪细胞，进而产生AMP和其他炎症物质，导致肠道炎症。反之，肠道菌群也可能会影响皮肤免疫力。比如，饮食特别是膳食纤维对系统免疫具有有意义的影响，可以改善黑色素瘤患者对免疫检查疗法的响应，促进细胞毒性T细胞的积累以及机体对肿瘤细胞的杀伤力。

当前一个新兴的研究方向是皮肤菌群-神经免疫轴。比如，感染期间，金黄色葡萄球菌可以直接激活皮肤中的感觉神经元，并通过产生可形成孔隙的毒素引起疼痛。不过，在平衡状态下，皮肤共生菌是如何影响知觉的尚不清楚。

图. 皮肤菌群可以介导皮肤与其他器官系统间的相互作用。

5.展望与结论

要理解皮肤菌群-宿主间的相互作用需要结合多种方法。不依赖于培养的方法可以揭示皮肤菌群的组成和多样性，而将其与基于培养的方法相结合，一方面可以确定分离所得的微生物，另一方面还可以用于分离目标菌株。随后，可以使用体内（模式生物等）和体外（人类皮肤细胞、人类皮肤移植物等）实验对这些分离所得的菌株进行测试，探究其对皮肤的影响。

图4. 探究皮肤菌群功能和机制的研究框架。

基于这一框架，目前已有一些基于皮肤菌群的治疗方法正在研发之中，主要是活菌制剂、皮肤菌群移植等。如，目前正在开发一株来源于健康人类皮肤、用于治疗AD的人葡萄球菌A9，该菌株能够抑制金黄色葡萄球菌。而其他基于菌群的疗法如噬菌体疗法、工程菌等，尝试还较少。

虽然微生物具有巨大的治疗潜力，但是我们必须要学会从生态学的角度来看待宿主和微生物之间的相互作用，以更好地调节皮肤菌群。确定一个具有所需功能属性的微生物集合只是第一步，我们还面临着移植稳定性等重大障碍，因为宿主和皮肤上原有的微生物会影响移植所获的微生物的定植。因此，进一步理解皮肤菌群与宿主间的互作，对于预防和治疗皮肤疾病至关重要。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0693

制版人：十一

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