Angew：双重镍/光氧化还原催化实现1,2-双硼酸酯的位点选择性交叉偶联反应

近日，英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组报道了一种镍/光氧化还原催化1,2-双硼酸酯的单脱硼化（mono-deboronative）芳基化反应，其中对空间位阻更大的二级/三级位的偶联具有选择性。该策略利用一级β-硼基自由基的 1,2-硼基迁移形成热力学上有利的二级/三级自由基，可被镍催化剂捕获以实现芳基化反应。同时，该策略具有底物范围广泛、反应条件温和、官能团兼容性高、区域选择性高等特点。此外，通过环状顺式-1,2-双硼酸酯的立体发散性偶联，可生成反式取代的产物。文章链接DOI：10.1002/anie.202207988

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于C-B键的独特反应性，有机硼化合物是有机合成中具有价值的重要结构单元。有机硼化学中一个特别有效的策略是使用硼的选择性反应，其中反应物具有两个或多个硼单元时，则表现出不同的反应性，从而能够通过多个C-C键形成实现复杂分子的简明合成（Figure 1a）。最近，化学家们也将注意力转向了1,2-双硼酸酯1的选择性官能团化反应。与1,2-双硼酸酯的一级选择性单官能团化相比（Figure 1b, left），对于空间位阻更大的二级/三级硼酸酯的选择性反应仍具有挑战（Figure 1b, right），如Morken课题组通过β-羟基导向的钯催化Suzuki-Miyaura交叉偶联以及二级硼酸酯的选择性单氧化反应。然而，上述的策略需预先引入相应的导向基团或对简单的C-B键进行氧化，从而限制了反应的广泛应用。前期，Aggarwal课题组报道了1,2-双硼酸酯的Giese-型烷基化反应以及EDA配合物促进的芳基化反应中，均对二级硼酸酯具有出色的选择性（Figure 1c）。这种选择性源于一级β-硼基自由基中间体3容易发生1,2-硼基迁移，从而生成热力学更稳定的二级β-硼基自由基4，然后被缺电子的烯烃捕获。同时，1,2-硼基迁移可用于通过用芳基腈的自由基阴离子捕获β-硼基自由基4来实现1,2-双硼酸酯的二级/三级选择性单芳基化，从而获得相反的区域选择性Suzuki-Miyaura反应。然而，该反应的成功取决于使用高度缺电子的芳基腈促进关键芳基自由基阴离子中间体的形成，从而限制了芳香族偶联底物的范围。近年来，镍和光氧化还原双重催化已是有机合成中一种具有价值的合成工具，可用于烷基自由基与卤化物亲电试剂的交叉偶联。在这些反应中，烷基自由基可以通过自由基前体的均裂C(sp3)-X键断裂直接生成，或间接地在诸如与烯烃的结合反应（conjunctive reactions）、环化、β-断裂或氢原子转移（HAT）等过程中生成。近日，英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组报道了一种镍/光氧化还原催化1,2-双硼酸酯与（杂）芳基卤化物的位点选择性交叉偶联反应，并以高区域选择性对空间位阻更大的硼酸酯基团进行芳基化反应（Figure 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以硼酸盐配合物2a（由1,2-双硼酸酯1a与苯基锂反应生成）与4-溴苯甲腈5a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Table 1）。当以Ni(TMHD)2作为催化剂，4CzIPN作为光催化剂，在DMF溶剂中于蓝色LEDs辐射下室温反应16 h，可以92%的收率得到产物6aa，r.r.（6aa : 6aa’）为20:1。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对芳基溴底物5的范围进行了扩展（Table 2）。首先，芳基上含有不同电性取代的芳基溴化物时，均可与2a顺利反应，获得相应的产物6aa-6aw，收率为31-84%，r.r.为17:1->20:1。其次，杂芳基卤化物也与体系兼容，获得相应的产物6ax-6aac，收率为34-62%，r.r.为18:1->20:1。此外，烯基溴也是合适的底物，以中等收率和高区域选择性获得相应的产物6aad。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对1,2-双硼酸酯底物1的范围进行了扩展（Table 3）。首先，当底物1中的叔丁基被-TMS取代时，在标准条件下，仅获得32%收率的产物6ba，但具有出色的区域选择性。当使用[4-(二甲氨基)苯基]锂代替苯基锂，可将产物6ba的收率提高至70%。其次，当底物1中的叔丁基被异丙基、乙基等取代时，反应的区域选择性明显下降（6ca-6ea）。此外，衍生自1,1-二取代烯烃的1,2-双硼酸酯底物，当使用甲基锂作为硼酸酯的活化剂以及使用乙腈作为溶剂时，可以30%的收率获得产物6fa，r.r.为20:1。环状顺式-1,2-双硼酸酯也是合适的底物，可获得相应的产物trans-6ga-6ia，收率为47-67%，d.r. > 20:1。此外，硼酸盐配合物2j、衍生自(-)-α-蒎烯的1,2-双硼酸酯1k以及含环丙烷单元的底物1l，均可顺利反应，获得相应的产物6ja-6la，收率为19-61%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，反应的收率取决于用于形成硼酸盐配合物的芳基锂的特性，与苯基锂相比，[4-(二甲氨基)苯基]锂的收率更高。作者认为：这种效应是由于给电子二甲氨基提供了更富电子的芳基硼酸配合物，它通过降低2的氧化电位来促进脱硼烷基自由基的生成，并通过与缺电子芳基溴5a形成有利的电子供体-受体（EDA）配合物。2b与5a的对照实验表明，反应涉及光诱导EDA配合物电子转移的过程（Scheme 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者还对区域选择性的影响因素进行了研究（Table 4）。研究表明，反应的溶剂和镍上的配体对1,2-硼基迁移介导的交叉偶联反应的区域选择性至关重要。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 2）。首先，4CzIPN的光激发生成4CzIPN*，可与硼酸盐配合物2经单电子氧化促进C(sp3)-B键断裂，生成一级β-硼基自由基3和芳基硼酸酯7。自由基3经快速的1,2-硼基迁移，形成热力学有利的二级β-硼自由基4。同时，芳基溴化物5与镍(I)催化剂I的氧化加成生成镍(III)中间体II。II与β-硼基自由基3或4反应，分别生成芳基化产物6'或6，涉及两种途径：（1）外壳层（outer-sphere）还原消除，其中C(sp3)-C(sp2)键的形成是在未进行镍中心与自由基加成的情况下发生的；（2）内壳层（inner-sphere）还原消除，通过镍(IV)配合物IV或IV'进行。通过相关的计算研究表明，反应不利于内壳层还原消除途径。生成的中间体 III和光催化剂的还原态（4CzIPN•–）之间的单电子转移再生I和4CzIPN。考虑到1,2-硼基迁移是可逆的，反应的区域选择性可能在还原消除步骤中确定。在平衡β-硼基自由基3和4的芳基化反应中，外壳层还原消除应该有利于二级自由基4的芳基化，而不是一级自由基3，而内壳层途径应该有利于空间位阻较小的一级自由基3的芳基化（Scheme 2B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者发现，在无光催化时，使用Ni(TMHD)2作为催化剂，甲基硼酸酯配合物2a’作为甲基化试剂，可实现芳基卤化物的甲基化反应，获得相应的甲基化产物8a-8c，收率为50-76%（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。例如，6ab可通过芳基化反应，获得偶联化合物9和10。6ab经Zweifel烯化可进一步形成C(sp3)-C(sp2) 键，获得末端烯烃化合物11。6ab经胺化与氨基保护，可获得胺化合物12。6ab经亲电取代反应，可生成溴代化合物13。6ab通过使用H2O2/NaOH氧化，可获得醇化合物14。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：英国布里斯托大学Varinder K. Aggarwal课题组报道了一种双重镍/光氧化还原催化1,2-双硼酸酯与芳基卤化物的位点选择性交叉偶联反应。该反应通过1,2-硼基迁移生成了具有高区域选择性的二级偶联产物，并与钯催化交叉偶联反应的选择性形成互补。通过环状顺式-1,2-双硼酸酯的立体发散性偶联，可生成反式芳基化取代的产物。此外，产物的区域选择性高度依赖于溶剂、镍催化剂上的配体类型以及取代基对1,2-双硼酸酯的空间影响。

文章详情：

Wang, H., Han, W., Noble, A. and Aggarwal, V..K. (2022), Dual Nickel/Photoredox-Catalyzed Site-Selective Cross-Coupling of 1,2-Bis-Boronic Esters Enabled by 1,2-Boron Shifts. Angew. Chem. Int. Ed.. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/anie.202207988