撰文丨十一月
心肌梗死(Myocardial infarction,MI) 是一种由突发冠状动脉血栓形成和闭塞引起的急性疾病。心肌梗死时缺血组织损伤导致瘢痕形成,并导致心力衰竭。由于成年哺乳动物心脏再生能力有限,心肌梗死后有效的组织修复需要在免疫细胞与内皮细胞的相互作用下进行强有力的血管生成反应【1-3】。新的血管生成会减轻瘢痕并延缓心脏功能的恶化,这可能会成为治疗的靶点之一。
但是目前为止,心肌梗死后血管生成与心脏功能适应之间复杂的细胞间相互作用并不清楚。为此,德国汉诺威医学院Kai C. Wollert研究组在Science发文题为Meteorin-like promotes heart repair through endothelial KIT receptor tyrosine kinase,通过对急性心肌梗死小鼠模型进生物信息分泌组学分析,发现Meteorin-like(METRNL)因子在心肌梗死区域的髓系细胞细胞中高度表达促进血管生成反应,帮助修复梗死区域,成为了急性心肌梗死治疗的可能靶点。
为找到免疫细胞与上皮细胞之间在急性心肌梗死修复过程中的关键因子,作者们进行了分泌组学分析。发现在心肌梗死区域的髓系细胞中高表达METRNL蛋白。关于METRNL的研究主要是发现炎症过程中分泌,在应激条件下促进代谢适应和组织保护,但是METRNL的受体以及两者在心肌梗死修复过程中的作用仍是未知的。
除了在小鼠模型中,进一步地,作者们还发现在急性心肌梗死患者的心肌标本中也大量表达METRNL。通过共同标记髓系细胞标记物CD11b,作者们确认了METRNL表达在的梗死区域的髓系细胞之中(图1)。
图1 急性心肌梗死小鼠中METRNL高表达在梗死区域髓系细胞中
因此,作者以急性心肌梗死小鼠模型为研究对象,通过敲除Metrnl来研究其在急性心肌梗死修复过程中的功能。Metrnl-/-本身能够正常繁殖,没有明显的表型。但是在心肌梗死损伤后,与野生型小鼠相比会表现出更大的梗死瘢痕区域,且左心室扩张和收缩功能障碍也更为明显。另外,作者们发现Metrnl-/-缺失后并不会影响全局性的心肌毛细血管密度,但是小鼠心肌梗死的边界区域新毛细血管生成受损。另外,作者们通过将野生型小鼠体内的髓系细胞进行移植到Metrnl缺失小鼠中发现可以挽救心肌梗死后的血管生成缺陷。这些结果说明髓系细胞来源的METRNL能够促进心肌梗死后血管生成、组织修复以及功能适应。
随后作者们通过化学交联质谱法找到了METRNL的细胞表面受体KIT。KIT是干细胞因子SCF在造血干细胞/组细胞以及生殖细胞等细胞类型中发挥作用受体,对造血以及发育过程非常重要【4】。通过免疫共沉淀实验,作者们证明METRNL与KIT之间存在直接的相互作用,并且发现METRNL与KIT的胞外结构域存在高亲和的相互作用。
随后,作者们使用单细胞RNA测序的方式鉴定小鼠心肌中表达kit的上皮细胞。作者们发现在心肌梗死的小鼠模型中,kit表达的上皮细胞数量显著增加,且与细胞增殖和迁移相关的基因高度表达(图2)。
图2 心肌梗死小鼠模型中Kit+上皮细胞增多
为了检测METRNL是否有治疗心肌梗死的作用,作者们进行了心肌梗死小鼠模型左心室注射以及皮下输入,发现METRNL的治疗会增强心肌梗死区域边缘的毛细血管化,限制瘢痕的形成并对心脏功能具有持续有益的影响。
图3 工作模型
总的来说,作者们工作通过对心肌梗死小鼠模型的分析,发现髓系细胞分泌组中高度表达的METRNL,该因子通过与上皮细胞表面受体KIT的相互作用促进心肌梗死后的组织修复,为急性心肌梗死的治疗提供了新的药物靶点。
由于该工作对于急性心肌梗死后的治疗作用,同期刊发了观点文章对该工作进行介绍,该工作发现向小鼠中提供METRNL蛋白可增加小鼠急性心肌梗死后的血管生成并改善心脏功能,是心脏修复过程中细胞生物学层面的“交叉会话”。
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3027
制版人:十一
参考文献
1. S. Virani et al.,Circulation143, e254–e743 (2021).
2. T. Eschenhagen et al.,Circulation136, 680–686 (2017).
3. S. D. Prabhu, N. G. Frangogiannis,Circ. Res.119, 91–112 (2016).
4. J. Lennartsson, L. Rönnstrand,Physiol. Rev.92, 1619–1649 (2012).
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