太厉害！刚刚中国学者一天发表六篇Nature

小干扰 RNA (siRNA) 是 RNA 干扰 (RNAi) 的关键成分，这是许多真核生物中保守的 RNA 沉默机制。在果蝇中，RNase III 酶 Dicer-2 (Dcr-2) 在其辅因子 Loquacious-PD (Loqs-PD) 的辅助下，在从长双链 RNA (dsRNA) 生成 21 bp siRNA 双链体方面发挥着重要作用。Dcr-2 的解旋酶结构域的 ATP 水解对于将长 dsRNA 成功加工成连续的 siRNA 双链体至关重要。

2022年6月29日，复旦大学麻锦彪及清华大学王宏伟共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural insights into dsRNA processing by Drosophila Dicer-2–Loqs-PD”的研究论文，该研究报告了 Dcr-2–Loqs-PD 在 apo 状态和处理 50 bp dsRNA 底物的多种状态下的冷冻电子显微镜结构。这些结构阐明了 Dcr-2 和 Loqs-PD 之间的相互作用，以及在 dsRNA 加工周期中 Dcr-2 的大量构象变化。

N-末端解旋酶和未知功能结构域 283 (DUF283) 结构域在初始 dsRNA 结合后发生构象变化，形成 ATP 结合袋和 5'-磷酸盐结合袋。在存在 ATP 的情况下，Dcr-2–Loqs-PD 的整体构象在沿 dsRNA 易位期间相对刚性，而 DUF283 和 RIIIDb 结构域之间的相互作用通过阻止 dsRNA 进入 RNase 来防止易位期间的非特异性切割活跃中心。需要额外的 ATP 依赖性构象变化来形成活性切割状态，并将 dsRNA 精确切割成 21 bp siRNA 双链体，正如切割后状态中的结构所证实的那样。总的来说，这项研究揭示了 Dcr-2-Loqs-PD 进行 ATP 依赖性 dsRNA 加工全循环的分子机制。

另外，2022年6月29日，加州大学洛杉矶分校段镶锋和黄昱等合作在Nature 在线发表题为“Chiral molecular intercalation superlattices”的研究论文，该研究报告了一类新的手性分子插层超晶格 (CMIS) 作为探索 CISS 的强大固态手性材料平台。 CMIS 是通过将层状二维原子晶体 (2DAC)（如 TaS2 和 TiS2）与选定的手性分子（如 R-α-甲基苄胺和 S-α-甲基苄胺）插入来制备的。X 射线衍射和透射电子显微镜研究证明了具有交替结晶原子层和自组装手性分子层的高度有序的超晶格结构。圆二色性研究显示右旋 (R-) 和左旋 (S-) CMIS 之间有明显的手性相关信号。此外，通过使用得到的 CMIS 作为自旋过滤层，该研究创建了具有明显的手性相关隧道电流的自旋选择性隧道结，实现了超过 300% 的隧道磁阻比和超过 60% 的自旋极化比百分。凭借具有广泛可调电子特性的大量 2DAC 和大量可设计结构基序的手性分子，CMIS 定义了丰富的人工手性材料家族，用于研究 CISS 效应并捕捉其在新自旋电子器件中的潜力。

2022年6月29日，哈尔滨工业大学李惠，徐翔和加州大学洛杉矶分校段镶锋共同通讯在Nature 在线发表题为“Hypocrystalline ceramic aerogels for thermal insulation at extreme conditions”的研究论文，该研究报告了具有锯齿形结构的亚晶锆石纳米纤维气凝胶的多尺度设计，可在高温下实现出色的热机械稳定性和超低热导率。气凝胶显示出接近零的泊松比（3.3 × 10−4）和接近零的热膨胀系数（1.2 × 10−7/摄氏度），确保了出色的结构灵活性和热机械性能。它们在剧烈热冲击后表现出高热稳定性和超低强度退化（小于 1%），以及高工作温度（高达 1,300° 摄氏度）。通过在成分次晶锆石纤维中截留残余碳物质，大大减少了热辐射传热，并实现了迄今为止陶瓷气凝胶中最低的高温热导率之一——在 1,000°C 时每米每开尔文 104° 毫瓦。热机械和隔热性能相结合，为极端条件下的坚固隔热提供了有吸引力的材料系统。

2022年6月29日，杜克大学何胜洋和劳瑞尔大学Christian Danve M. Castroverde共同通讯在Nature 在线发表题为“Increasing the resilience of plant immunity to a warming climate”的研究论文，该研究表明在 28°C 时抑制拟南芥中 SA 的产生与调节热响应性植物生长和发育的 PHYTOCHROME B (phyB) 和 EARLY FLOWERING 3 (ELF3) 无关。相反，该研究发现鸟苷酸结合蛋白样 3 (GBPL3) 防御激活的生物分子缩合物 11 (GDAC) 的形成在较高的生长温度下减少。体内 GDAC 形成的改变与 GBPL3 和 SA 相关介质亚基向 CBP60g 和 SARD1 启动子的募集受损有关，这些启动子编码主要的免疫转录因子。与许多其他 SA 信号成分（包括 SA 受体和生物合成基因）不同，优化的 CBP60g 表达足以在升高的生长温度下广泛恢复 SA 的产生、基础免疫和效应触发的免疫，而无需显著的生长权衡。CBP60g家族转录因子在植物中广泛保守。这些结果对保护植物免疫系统以及理解植物-病原体-环境疾病三角形的概念以及气候变暖中新流行病的出现具有重要意义。

2022年6月29日，英国伦敦癌症研究所Axel Behrens（Lan Linxiang为第一作者）在Nature 在线发表题为“GREM1 is required to maintain cellular heterogeneity in pancreatic cancer”的研究论文，该研究将 BMP 抑制剂 GREM1 鉴定为人和小鼠胰腺癌细胞异质性的关键调节因子。小鼠已建立的 PDAC 中 Grem1 失活导致上皮在数天内直接转化为间充质 PDAC 细胞，这表明维持上皮 PDAC 亚群需要持续的 GREM1 活性。相比之下，Grem1 过表达导致高度间充质 PDAC 几乎完全“上皮化”，表明高 GREM1 活性足以恢复 PDAC 细胞的间充质命运。从机制上讲，Grem1 在间充质 PDAC 细胞中高表达，并抑制上皮细胞区室中上皮-间质转化转录因子 Snai1（也称为 Snail）和 Snai2（也称为 Slug）的表达，因此限制了上皮-间充质可塑性。因此，持续抑制 BMP 活性对于维持上皮 PDAC 细胞至关重要，这表明维持胰腺癌的细胞异质性需要由单一可溶性因子引发的连续旁分泌信号传导。

2022年6月29日，哈佛医学院Feng Peiqiang及Tom A. Rapoport共同通讯在Nature 在线发表题为“A peroxisomal ubiquitin ligase complex forms a retrotranslocation channel”的研究论文，该研究报告了连接酶复合物的冷冻电子显微镜结构，结合生化和体内实验揭示了它作为过氧化物酶体输入受体的逆向易位通道的功能。该复合物的每个亚基贡献了五个跨膜片段，这些片段共同组装成一个开放通道。三个ring finger结构域形成一个胞质塔，ring finger 2 (RF2) 位于通道孔上方。如果再循环受到损害，受体会在 RF10 和 RF12 的协同作用下被多泛素化并降解。这种多泛素化途径还维持其他过氧化物酶体输入因子的稳态。总之，该研究结果阐明了过氧化物酶体蛋白导入过程中的关键步骤，并揭示了连接酶复合物突变导致人类疾病的原因。

在各种真核物种中，包括酵母、蠕虫、果蝇、植物和人类，RNase III 家族酶的dicer蛋白负责从长 dsRNA 产生 siRNA。 Dicer 蛋白还负责产生在多个细胞过程的基因调控中具有重要作用的内在 microRNA (miRNA)。Dicer 蛋白通常在某些辅因子蛋白（其中更多是不同的 dsRBD 蛋白）的帮助或调节下发挥作用，以有效地产生 siRNA 或 miRNA。在果蝇中，有两种dicer蛋白亚型。DCr-1 需要 Loquacious-PA/PB (Loqs-PA/PB) 从前体 miRNA (pre-miRNA) 产生 miRNA。DCr-2 需要 Loqs-PD 从 dsRNA 和另一个双链 RNA 结合域 (dsRBD) 蛋白 R2D2 产生 siRNA，以将 siRNA 加载到 Argonaute2 (Ago2) 中。

以前的结构研究表明，典型的dicer蛋白通常包含三个模块：N 端底部模块、C 端核心模块和蛋白质序列中间的帽模块。核心模块包含两个 RNase III 结构域 - RNase IIIa 和 RNase IIIb，它们负责切割 dsRNA 的双链体 - 并且在 C 末端区域具有额外的一个或两个 dsRBD。cap模块可以分别通过PAZ结构域和Platform结构域特异性识别3'端双核苷酸突出端和5'-磷酸。底部模块包括一个类似 RIG-I 的解旋酶结构域和一个类似 dsRBD 的 DUF283 结构域。

不同 dsRNA 结合状态下 Dcr-2-Loqs-PD 的冷冻电镜结构（图源自Nature ）

尽管 RIG-I 样解旋酶结构域在 dicer 蛋白中高度保守，但只有那些处理长 dsRNA 以产生连续 siRNA 的结构域是 ATP 依赖性的，例如果蝇 Dcr-2。相比之下，人类 Dicer 和果蝇 Dcr-1 蛋白在其解旋酶结构域中没有 ATP 水解活性。以前的研究表明，果蝇 Dcr-2 的解旋酶结构域也需要区分 dsRNA 末端以进行特异性切割。

近年来已经报道了来自不同物种的dicer蛋白的几种结构，包括与前miRNA底物复合的人Dicer-TRBP，与其底物复合的拟南芥DCL1和DCL3，以及与dsRNA复合的果蝇Dcr-2。然而，dicer 处理 RNA 底物的完整循环的分子机制仍不清楚，尤其是依赖 ATP 的 dicer 蛋白。

该研究报告了 Dcr-2–Loqs-PD 在 apo 状态和处理 50 bp dsRNA 底物的多种状态下的冷冻电子显微镜结构。这些结构阐明了 Dcr-2 和 Loqs-PD 之间的相互作用，以及在 dsRNA 加工周期中 Dcr-2 的大量构象变化。 N-末端解旋酶和未知功能结构域 283 (DUF283) 结构域在初始 dsRNA 结合后发生构象变化，形成 ATP 结合袋和 5'-磷酸盐结合袋。

在存在 ATP 的情况下，Dcr-2–Loqs-PD 的整体构象在沿 dsRNA 易位期间相对刚性，而 DUF283 和 RIIIDb 结构域之间的相互作用通过阻止 dsRNA 进入 RNase 来防止易位期间的非特异性切割活跃中心。需要额外的 ATP 依赖性构象变化来形成活性切割状态，并将 dsRNA 精确切割成 21 bp siRNA 双链体，正如切割后状态中的结构所证实的那样。总的来说，这项研究揭示了 Dcr-2-Loqs-PD 进行 ATP 依赖性 dsRNA 加工全循环的分子机制。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04911-x