【医药】JACS 苏州大学王殳凹/第五娟团队在锕系促排剂领域取得新进展

近日，苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室、放射医学与防护学院王殳凹教授和第五娟教授团队发现平面六齿促排剂对铀酰离子具有极高的结合能力，可高效清除体内铀污染，尤其在肾脏和骨骼促排效率上实现了新突破。相关成果发表于Journal of the American Chemical Society上，论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00688。

铀是核能的重要原料，在核工业中被大量使用。一旦发生核泄漏事故，铀可能在环境中扩散并通过呼吸道、消化道或皮肤粘膜进入体，随血液循环分布体内各处，最终主要以铀酰离子（UO 2 2+ ）形式存在并沉积在骨骼和肾脏中。由于铀具有重金属毒性以及长期的放射性，体内沉积的铀酰可导致肾损伤，增加罹患骨肉瘤等疾病的风险。螯合疗法通过使用促排剂与铀酰在体内有效结合并随代谢系统排出体外，可有效降低铀酰对人体的危害，被认为是当前解决这一问题最可行的手段。苏州大学王殳凹教授和第五娟教授团队一直致力于锕系元素配位化学研究，据此设计了一系列高效促排剂，在核应急及辐射防护领域具有良好的应用潜力（ Nat. Commun.2019 , 10 , 2570； Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1646 ）。由于骨骼中磷酸盐对铀酰的强螯合能力，多数促排剂包括 DTPA类临床药物的促排效果尤其是骨骼促排率极为有限，因此铀酰的骨骼促排仍是促排剂研究领域里尚未解决的关键问题。

在本工作中，研究团队基于锕系元素配位化学理念，分析了当前铀酰促排剂络合能力不足且骨骼促排效果不佳的原因，提出利用平面六齿配体以满足铀酰平面六配位构型的小分子促排剂设计思路，并结合理论计算、晶体结构解析、溶液化学表征和体内外促排实验评价了该配体与铀的络合行为，证实其在骨骼促排率上实现了显著突破（图1）。

图1.本文促排剂与其他促排剂在相同给药条件下肾脏、骨骼促排率的比较

首先，团队在分子设计中引入对铀酰具有强结合能力的邻苯二酚单元以及生物相容性好的麦芽酚单元作为螯合基元，通过相对柔性的连接单元构筑形成与铀酰离子相匹配的配位环境。理论计算结果表明，新设计的配体 TAM-2LI-MAM 2 与铀酰离子可在赤道平面形成六配位的配位构型，且 U-O键长合理。与之前骨骼促排率较高的促排剂5LIO-1-Cm-3,2-HOPO以及经典的促排剂5LIO-Me-3,2-HOPO相比， TAM-2LI-MAM 2 配体在铀酰离子的结合能上有显著优势（表 1），远超前两种配体，达到−894.78 kcal/mol，且热力学参数ΔG也表现出相同趋势（−50.42 kcal/mol），表明平面六齿配体在铀酰螯合能力上的具有明显的优势。

表1. 不同配体与铀酰的相互作用能

随后，团队在理论指导下设计合成了目标配体，并对配体及其铀酰配合物进行了一系列表征。晶体结构数据表明该配体可在赤道平面与铀酰离子形成稳定络合，且U-O键长与计算结果非常接近。光谱滴定实验结果证实TAM-2LI-MAM 2 在络合能力上优于四齿的 5LIO-1-Cm-3,2-HOPO配体。在羟基磷灰石（HAP）对铀酰离子进行吸附后，使用上述两种配体进行解吸附实验，结果表明 TAM-2LI-MAM 2 的解析率明显高于 5LIO-1-Cm-3,2-HOPO，验证了其与铀酰络合能力的优势（图2a）。细胞毒性实验数据证明该配体自身毒性以及其与铀酰的综合毒性与当前临床药物 ZnNa 3 -DPTA大致相当，细胞促排实验结果也表明该配体具有非常好的促排效果。

图2. 不同促排剂的体内促排实验以及体外解析实验效果对比

进一步的小鼠促排实验证实TAM-2LI-MAM 2 具有极好的体内促排效果，单次腹腔给药后肾脏促排率达到了理想的 95%，骨骼促排率达到了81%（图2b）。与课题组之前报道的二齿和四齿配体以及临床促排药物在相同实验条件下的比较，促排率显著提升（图1），刷新了锕系骨骼促排效率的纪录。在延迟给药情况下，该配体仍然具有较高的促排率（肾脏：77%；骨骼：54%）。

该工作通过理论计算，溶液化学和结构表征，以及体内外促排实验，充分阐明了平面六齿型铀酰促排剂与铀酰的络合行为及优势，验证了该类配体能够显著提升体内铀酰促排效果，揭示了小分子促排剂的构型与促排效果之间的构效关系，对今后放射性核素促排剂的研发具有重要参考价值。

苏州大学放射医学与辐射防护国家重点实验室，放射医学与防护学院助理研究员陈斌、硕士研究生洪昇以及副研究员代星为该工作的共同第一作者，王殳凹教授和第五娟教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中国博士后科学基金等基金的支持。

来源：苏州大学