炸裂！迟洪波等团队1年5篇Nature/Cell，在免疫领域取得重要进展

识别促进记忆 T (Tmem) 细胞的机制对疫苗接种和抗癌免疫治疗具有重要意义。

2022年6月22日，圣裘德儿童研究医院Douglas R. Green及迟洪波共同通讯在Nature 在线发表题为“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate”的研究论文，该研究使用基于 CRISPR 的筛选体内 Tmem 细胞生成的负调节因子，鉴定了哺乳动物经典 BRG1/BRM 相关因子 (cBAF) 的多个成分。cBAF 复合物的几种成分对于活化的 CD8+ T 细胞分化为 T 效应 (Teff ) 细胞至关重要，它们的缺失促进了体内 Tmem 细胞的形成。在活化的 CD8+ T 细胞第一次分裂期间，cBAF 和 MYC 经常不对称地与两个子细胞共配。

具有高 MYC 和高 cBAF 的子细胞显示出向 Teff 细胞细胞命运轨迹，而具有低 MYC 和低 cBAF 的子细胞优先向 Tmem 细胞分化。cBAF 复合物和 MYC 物理相互作用以在活化的 CD8+ T 细胞中建立染色质景观。在产生嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞之前，在激活的前 48 小时内，用推定的 cBAF 抑制剂治疗幼稚 CD8+ T 细胞显著提高了小鼠实体瘤模型的疗效。总之，该研究结果将 cBAF 确立为 Tmem 细胞命运的负决定因素，并表明在 T 细胞分化早期操纵 cBAF 可以改善癌症免疫治疗。

另外，2021年11月18日，圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 在线发表题为“CRISPR screens unveil signal hubs for nutrient licensing of T cell immunity”的研究论文，该研究使用全基因组 CRISPR 筛选结合蛋白质 - 蛋白质相互作用网络来识别调节模块，这些模块在小鼠调节性 T (Treg) 细胞中介导免疫受体和营养依赖性信号传导至 mTORC1。该研究结果建立了表观遗传和翻译后机制，这些机制支持营养转运蛋白及传感器如何与免疫信号相互作用以对 mTORC1 活性进行三级调节，并确定它们在许可 T 细胞免疫和免疫耐受方面的关键作用。

2021年7月7日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 发表题为“Metabolic control of TFH cells and humoral immunity by phosphatidylethanolamine”的研究论文，该研究表明胞苷二磷酸 (CDP)-乙醇胺途径协调 CXCR5 的表达和定位与 TFH细胞的反应和体液免疫。在小鼠体内使用 CRISPR-Cas9 筛选和功能验证，该研究确定 ETNK1、PCYT2 和 SELENOI作为 TFH细胞分化的选择性转录后调节剂，通过促进 CXCR5 的表面表达和功能作用发挥作用。TFH 细胞表现出独特的脂质代谢程序，PE 分布在质膜的外层，与 CXCR5 共定位。通过 CDP-乙醇胺途径从头合成 PE 协调这些事件以防止 CXCR5 的内化和降解。活化 T 细胞中 Pcyt2 而非 Pcyt1a（介导 CDP-胆碱途径）的基因缺失会损害 TFH 细胞的分化，这与体液免疫反应降低有关。B 细胞上 PE 和 CXCR5 表达的表面水平也取决于 Pcyt2。总之，该研究结果表明，磷脂代谢协调了 TFH 细胞分化和体液免疫的转录后机制，突出了环境依赖性免疫信号和效应程序的代谢控制。

2021年2月25日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Cell 在线发表题为“In vivo CRISPR screening reveals nutrient signaling processes underpinning CD8+ T cell fate decisions”的研究论文，该研究设计了一个基于CRISPR/Cas9 的体内筛选系统，揭示了调节CD8+ T细胞命运决定的关键细胞代谢通路。

2021年2月24日，美国圣裘德儿童研究医院迟洪波团队在Nature 发表题为“Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours”的研究论文，该研究证明抑制依赖于Treg细胞中固醇调节元素结合蛋白（SREBPs）的脂质合成和代谢信号传导可释放有效的抗肿瘤免疫应答，而无自身免疫毒性。总之，该研究表明代谢重编程可增强Treg细胞在肿瘤中的功能专一性，从而为靶向这些细胞进行癌症治疗提供了新途径（点击阅读）。

T 细胞对于针对病原体和肿瘤的适应性免疫至关重要。T 细胞的激活需要传统的免疫信号，即 T 细胞受体 (TCR)、共刺激和细胞因子。此外，新兴研究强调，营养物质调节常规 T 细胞和 Treg 细胞的反应，部分是通过许可 mTORC1 激活，但营养转运蛋白和传感器的调节和信号基础在很大程度上仍然难以捉摸。

该研究使用全基因组 CRISPR 筛选结合蛋白质 - 蛋白质相互作用网络来识别调节模块，这些模块在小鼠调节性 T (Treg) 细胞中介导免疫受体和营养依赖性信号传导至 mTORC1。

SEC31A 被鉴定为通过与 GATOR2 组分 SEC13 相互作用来促进 mTORC1 激活，以保护其免受 SKP1 依赖性蛋白酶体降解。因此，SEC31A 的缺失会损害小鼠的 T 细胞启动和 Treg 抑制功能。

此外，SWI/SNF 复合物限制了氨基酸传感器 CASTOR1 的表达，从而增强了 mTORC1 的激活。此外，该研究揭示了 CCDC101 相关的 SAGA 复合物是 mTORC1 的有效抑制剂，它限制了葡萄糖和氨基酸转运蛋白的表达并维持了体内 T 细胞的静止。小鼠 Treg 细胞中 Ccdc101 的特定缺失会导致不受控制的炎症，但会提高抗肿瘤免疫力。

总的来说，该研究结果建立了表观遗传和翻译后机制，这些机制支持营养转运蛋白及传感器如何与免疫信号相互作用以对 mTORC1 活性进行三级调节，并确定它们在许可 T 细胞免疫和免疫耐受方面的关键作用。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04109-7

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04849-0