交医瑞金叶静：十年端粒“观察者”，中国衰老科学将弯道超车

编者按

身着白大褂，走进病房，她是一名临床医生；换上实验服，走向操作台，她成为一位衰老领域医学科研人员。15年前，她暂时告别一线临床工作，前往法国求学，去攻克衰老科学中“最难啃的硬骨头”——基础理论与底层机制。她是上海交通大学附属瑞金医院叶静研究员。

叶静 研究员、博士生导师

曾入选国家基金委优秀青年项目、

上海市科委青年学术带头人和启明星项目、

上海市教委东方学者及跟踪计划

曾获国家科技进步二等奖（排名第五）、

教育部科技进步二等奖（排名第三）

和中华医学科技二等奖（排名第三）

现任瑞金医院中法中心衰老研究课题组长、

瑞金医院老年医学中心副主任

学成归国后，叶静研究员组建了自己的课题组，并参与瑞金医院中法中心衰老课题组的筹建。十年光阴，恍若一瞬，寒来暑往，春华秋实。迄今为止，叶静研究员以第一/通讯作者身份，在CELL、Nature Reviews Genetics、Nature Structural & Molecular Biology、Mol Cell、Nucleic Acids Research、Aging Cell等诸多国际权威杂志刊发数篇高影响力成果，极大推动了端粒与衰老研究领域的发展。可以说，她是国内端粒研究领域当之无愧的新生代领军人物。

此次，时光派有幸对叶静研究员进行专访，就衰老学科发展、端粒相关探索（如基因治疗），以及中国衰老领域未来发展等话题，与叶老师开展交流。以下是访谈的详细内容。

Q

叶老师您好，作为一名临床医生，是怎样一个契机促使您从临床转向基础科研工作，并选择衰老科学作为您的研究方向呢？

A

我本人是交大医学院附属瑞金医院的临床内科医生，在日常工作中，我常常遇到老年人，当他们来到医院寻求治疗时，一般都已经患有多种老年相关疾病，可以说是“集百病于一身”，处在一个较晚期的病理性衰老的阶段，临床治疗十分有限，只能针对疾病做对症治疗。

这一阶段的老年患者很多脏器均有问题、整体情况很衰弱，在治疗过程中经常发生因为治疗某一疾病而造成其他慢病加重、慢病急发或多脏器功能衰竭。这也是当下老龄化社会的医疗现状和老年人治疗的局限。

所以，临床工作之余，我就在想，针对老年人的治疗应该不同于患类似疾病的较年轻患者，否则就忽略了年龄对患者整体状态的影响。

而且，这些年龄相关疾病，为什么我们不能更早一些预见和干预它们？或者说，有没有可能存在一种途径，可以在人群可见的衰老出现之前，即在衰老发生的早期，同时预防和干预一系列与年龄高度相关的疾病？这是我从事衰老研究最初的想法。

再如，一位老人家来我这边看病，除了他挂号的这个细分科室外，他可能还同时患有心血管、神经系统的退行性病变、骨关节炎等等疾病。因此，我逐渐意识到，从衰老角度去看待疾病的就医思路和模式，可能优于现有的单科单病理去给老年人看病。

但在那时，作为临床医生，我只是在临床工作中看到这些现象，和提出一些想法，并不知道该如何来证明自己的想法是正确的，更没有办法实现这些想法，改变医疗模式。

“衰老是许多慢性疾病的最大风险因素”

（图源：https://www.rejuvenatebio.com/our-science）

突破临床医生这一局限的途径就是科学研究，只有从科学论证的角度提出全新观点和理论，才有可能指导临床应用，否则很难用令人信服的理由对当下临床治疗中的临床指南推陈出新。

作为临床医生，我们必须按照临床指南和路径去诊断和治疗，然而，临床实践会不断发现指南在临床实际应用中的局限或不足之处，也是需要及时更新进步的。

只有通过科学研究，我们才能将临床上发现、思考得到的一些问题，进行探究或论证，去开辟出一条全新的治疗方法，以便于今后可能应用于临床中。这同样是驱动我进一步去学习和开展科学研究的原因。

而说到衰老科学，它作为一门相对而言比较新兴的学科，在底层机制方面还有很多需要探索的地方，我想起自己刚开始从事衰老领域研究时，这个领域的发展还远不及今日，就比如衰老的概念，都还不是很明确。

在我看来，衰老科学领域的基础研究真的非常关键，只有在基础上有所突破，解析出老年人独有的病理生理特点，才能诞生出新的概念或观点，未来才有可能对老年医学的临床诊疗有较大突破。

（图源：https://www.sohu.com/a/146445817_219485）

Q

我们了解到，您在决定从事衰老科学基础研究后，选择前往端粒领域权威学者Eric Gilson教授的课题组深造。在您看来，当时学术界对端粒或衰老的研究关注点主要有哪些？

A

作为一名临床医生，在我看来，仅仅依靠在临床应用中掌握的治疗方案是远远不足、不完善的，我们需要去探索更内在的机制层面上的问题，由因及果的思考问题，推出新的治疗方案，因而必须要具备扎实的研究能力，这也是促使我前往欧洲留学的最关键原因。

2007年，我去了法国留学，在Eric Gilson教授的指导下开始博士研究工作，在法国，Gilson教授课题组在端粒领域的研究是做得最好的。我博士期间的主要研究方向是端粒参与细胞复制衰老的机制。

其实，在那个时候，尽管已经有不少研究报道，人类短端粒综合症是一种在儿童或青少年期就发病的先天性早衰疾病，但是细胞衰老还是比较简单的被看作是分裂细胞的一种命运和转归，并没有与成年后随年龄增长的病理性衰老、年龄相关疾病、甚至个体衰老联系起来。

尽管早在20世纪60-70年代，复制衰老的概念就已经被提出，随后的研究也不断证实了端粒的损伤或缩短导致了细胞复制衰老，并且可能诱导肿瘤发生，但那时，学术界更关注端粒与肿瘤之间的关联，而细胞衰老作为一个还不是特别完善的研究领域，也只是被当作抑制肿瘤发展的手段之一。

细胞衰老过程示意图（图源：https://www.nia.nih.gov/news/does-cellular-senescence-hold-secrets-healthier-aging）

随着近年来衰老领域的快速发展，我们现在已经能肯定，细胞衰老是机体衰老的一个重要特征之一，是衰老的重要标志之一，针对衰老细胞的治疗，例如溶解衰老细胞的药物和抑制衰老细胞的药物，能够清除体内衰老细胞，改善年龄相关性疾病的发生和进展，改善衰老相关的器官功能减退。

与此同时，经过了十多年快速发展，如今的衰老科学也从当初的某个现象，发展到拥有比较明确的概念，转而去探索更深层次的衰老本质问题，成为了一个相对独立、系统的学科。

细胞复制衰老

（图源：维基百科）

Q

叶老师，您在完成法国的研究工作之后，回国开始创办自己的独立实验室，并参与上海交通大学医学院附属瑞金医院中法中心衰老课题组的筹建，您能否向我们介绍下实验室的创建过程呢？

A

是的，我在结束博士研究后，又在法国进行了快两年博后工作，之后，我选择了回国发展，创建自己的课题组。

我先向大家介绍下交医附属瑞金医院的中法中心吧。2002年，在陈竺和陈赛娟院士的倡导下，成立了中法生命科学和基因组研究中心，中心受中法两国政府共同资助，依托瑞金医院和基因组国家重点实验室，主要开展基因组以及疾病相关的基础性研究。

2015年，中心又签约国际联合“血液、肿瘤和衰老”实验室，与法国的国家科研中心、国家健康和医学研究院等科研机构始终保持密切联系， 中方与法方的科研人员会进行定期交流，里面的课题组既有国内的也有法国的，我是作为中方实验室的负责人，而我在法国求学期间的导师Eric Gilson教授则作为法方实验室负责人，共同开展衰老机制和转化的国际研究。

一直以来，瑞金医院都非常重视老年医学的发展，去年，在宁光院士的倡议下，我们医院又成立了老年医学中心，从事老年疾病、健康管理和衰老机制等一系列的研究，我本人担任老年医学中心的副主任，Gilson教授也受邀加入。

目前，老年医学中心在瑞金医院的大力支持下，正在推动衰老领域科研发展与临床转化探索。

上海交通大学医学院附属瑞金医院（图源：https://www.shsmu.edu.cn/ylfw/fsyy1/fsrjxy.htm）

再说到我本人在课题组创建之初，正好赶上了衰老学科发展的好时机，国家基金委成立了老年医学项目，对这一学科逐渐重视起来，2015年，我有幸入选国家基金委优秀青年基金资助，得以开展自己的衰老机制的探索性研究，这对组建实验室帮助非常大，相当于给了我“一大桶金”。同时，我们医院也非常支持老年医学的研究工作。

Q

在您创建了自己的实验室并进行衰老研究后，在您看来，彼时国内衰老学科的发展面临着哪些挑战呢？

A

相比较心血管、内分泌学、血液学等成熟学科，那时，衰老学科在国内外都还处于发展初期，确实是遇到了不少挑战。

比如有些人会认为衰老研究可有可无，只要把单器官相关的病理生理研究好，自然就能理解各个器官衰老的原因，也就能顺理成章的治疗衰老了；况且即使做衰老研究，还是要用到单个器官的疾病模型，最终都会触达已有的细分学科中，如随着年龄增长出现的神经退行性疾病，阿尔兹海默病、帕金森病等疾病动物模型。

又比如，大多数老年人都有心血管问题，心血管专家认为，他们的领域做强了，自然而然解决了绝大部分老年人的健康问题，因此衰老学科的研究，最后都归入了当下一个成熟的细分学科。所以在当时，衰老研究并没有被看好。

但是，在我看来，这种从上世纪初医学发展延续下来的“单病种治疗”的观点是造成目前老龄化社会的临床治疗误区的主要原因之一。单一疾病的治疗，无法解决老年人多发病的现状。

“社会发展与年龄相关疾病的发病率一起增加”的现状告诉我们，我们所获得的延长生命年中有很大一部分浪费在患病和就诊上，年龄增长容易患上导致功能下降的疾病（II型糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病和神经退行性疾病等大量慢性病，以及免疫衰老导致的感染易感性增加），年龄相关的组织修复缺陷导致丧失自主性的疾病（例如，股骨颈骨折后超过30%）和癌症（癌症、白血病等）。

这些疾病和个体脆弱因素造成了一个恶性循环，并且形成老年人群多发病率或老年共病（同时患有两到三种疾病）增加的现状，造成医疗保健系统的饱和。

临床上常见的老年共病

（图源：Longo, Miriam et al. “Diabetes and Aging: From Treatment Goals to Pharmacologic Therapy.” Frontiers in endocrinology vol. 10 45. 18 Feb. 2019, doi:10.3389/fendo.2019.00045）

现有的治疗单个疾病的模式限制了健康增龄的医学发展目标，也无法满足老龄化社会的医疗需求。因此，需要建立一个整体模型，全面了解增龄的病理生理改变，制定同时防治与年龄有关的多种疾病的战略。

其实，当下的老龄化社会的医疗现状是年龄增长，老年共病患者越来越多，一个老年人就医于很多专科，吃很多药，给老年人身体状况、家庭和社会经济负担都造成了很大的影响。导致这一医疗现状的原因之一，就是单科出发单因素治病，并且没有针对性治疗这些老年共病的最关键的共同致病因素——衰老这一诱因没能得到及时控制。

如果衰老科学一直处于其他已有学科的概念之下，那它就永远也无法阐释衰老的生物学机制和衰老的病理生理，无法创建起自己的学科框架，这不仅限制了一个新兴学科的发展，也不符合社会和医学的发展，对于衰老领域原创性的工作而言，影响也会非常大。

事实上，近年来的老年和衰老医学的新思路也证实了我的想法。例如，WHO已经将神经退行性疾病归为年龄相关疾病，年龄是其发病的主要因素，而不再停留在原来的认识层面，它不再是一个单纯的神经领域的疾病。

这也是我本人一直倡导的观点：老年医学和衰老科学与其他科学可以存在交叉，但老年医学和衰老科学一定要拥有属于自己的理论基础与学科框架。

也只有这样，我们在未来才可能在临床上，从年龄本身这一因素出发，从老年人整体出发而不是单个器官的病理生理出发，从衰老本质出发去尽早预见和治疗多种老年相关疾病，这将是医学发展的一个新里程碑。

（图源：https://blog.csdn.net/Pokemogo/article/details/79075269）

举例来说，通过多种药物分别治疗老年患者的糖尿病、高血脂、冠心病、老年痴呆，可能需要至少3-4种药物来缓解这些症状，但随之而来的多种药物的并发症，其中某个原发病的控制或治疗不理想，就会影响其他脏器功能或使老年人的整体状况更为衰弱。

如果，我们能够从衰老角度提出另一种治疗方式，有可能通过一种药物同时治疗上述几种疾病，治疗效果和社会经济价值可能会完全不一样。

目前，可以看到一些希望的延缓衰老的药物，如衰老溶解药物或衰老抑制药物，诸如二甲双胍、雷帕霉素、小檗碱等都可以同时治疗多种年龄相关疾病，它们之所以被称为神药，可能就是因为我们还没有真正的认识衰老的本质，也不清楚这些药物的抗衰老机制。

或许通过我们在衰老领域的深入研究，或许在将来会改写现代医学治疗的根本策略，改写医学发展史，甚至，从国家经济层面上来看，也会带来很大的改变。

从上方依次：二甲双胍、雷帕霉素、小檗碱

（图源：维基百科）

Q

一直以来，面对衰老研究，或多或少都存在一些怀疑的声音：为什么我们要进行衰老方面的研究，我们追求的目标是什么？在叶老师您看来，这些问题的答案是什么呢？

A

从十多年前，大家逐渐意识到衰老是一个研究领域的时候，就开始有这样的争议了。部分人会认为，生物总是要衰老，这是无法避免的，那么我们从事这个衰老的研究，究竟是要干什么？我们是要长生不老吗？

在我看来，不是这样的，我们研究抗衰老，更多是为了健康的活到极限年龄。当查阅一些人口统计数据，我们可以发现，如今人类的生存年龄是大大增长的，也就是说，我们的寿命越来越长了，但是，我们的健康寿命并没有显著增加。我们生命后期很长的一段时间，都在经历疾病，过的很辛苦，也大大增加了社会经济的负担。所以，抗衰老研究的目标应该是尽可能延长我们的healthspan（健康寿命）。

我认为，当前衰老研究的目的不是突破极限寿命，我们还远远没有到达这个极限，还只是正在接近极限寿命的路上。有个词语用来形容人类一生，是“生老病死”，但事实上，我们在离开这个世界时，并不一定就非得生着病，我们可以健健康康的走到那一天。

而这也并不是一定无法实现的，动物界中有一种生物叫做裸鼹鼠，它很长寿，并且当我们对死亡裸鼹鼠进行病理学切片研究，可以发现，它其实是没有病的，只是活到了物种的寿命极限，就像是一块限定时间的时钟，这一物种出生时就决定了它可以活多久，出生以后计时器就开始倒计时，生命按照既定的程序一直走完规定的时间。

这一研究结果提示我们，人类不受病痛折磨、健健康康的活到极限寿命不是虚幻，是有可能实现的，需要我们的衰老医学研究科学家和老年医学专家共同努力。

长寿动物：裸鼹鼠（图源：https://www.cam.ac.uk/research/news/secrets-of-naked-mole-rat-cancer-resistance-unearthed）

Q

您刚刚借助“时钟”做了一个非常形象的比喻，我们知道，长期以来，端粒被看作是“细胞的生命时钟”，您当初为何选择了“端粒”作为您课题组的主要研究方向呢？

A

从上个世纪70年代起，就有学者提出端粒是衰老相关时钟的观点，其实，除了端粒之外，目前的研究逐渐证明像表观遗传研究中的DNA甲基化，也是衰老的一个时钟，并且，在我看来，随着衰老研究的不断深入，会出现更多指示衰老的marker（标志）。

我选择从端粒角度出发去研究衰老，其中一个原因是，端粒是从发育过程开始目前唯一的机制明确的参与衰老的因子。从发育进程端粒酶失活后，随着细胞分裂，端粒长度逐渐缩短，当端粒短到一定程度时，细胞有丝分裂能力下降，走向衰老。

所以，我们很好奇，端粒如何介导其他衰老特征或衰老标志物一起介导衰老的，衰老驱动的各因素间的关联是什么？特别是现在的研究发现了越来越多的衰老标志物，端粒与这些衰老志物之间存在着千丝万缕的联系，比如与表观遗传、与线粒体，这些都非常值得探索。

如果有可能，未来我们也希望以端粒作为切入点，去尝试干预衰老。

端粒因子具有调节全基因组转录的能力

（图源：Ye, Jing et al. “Transcriptional outcome of telomere signalling.” Nature reviews. Genetics vol. 15,7 (2014): 491-503. doi:10.1038/nrg3743）

Q

叶老师您提到，端粒或许是未来我们干预衰老的可能突破口，其实，在当下已经有了一些基因治疗的研究，通过引入端粒酶目标基因，延长端粒，以期获得抗衰老或治疗老年相关疾病的功效，请问您如何看待这一类基因疗法呢？

A

我个人观点是，无论是通过端粒酶从延长端粒角度，还是其他抗衰分子、长寿基因去干预衰老，最重要的一点还是尽可能要避免致癌风险。因为借助某种手段延长了细胞端粒，会让细胞重新拥有分裂能力，甚至是永生化，如果说，这个细胞存在周期检查点异常、DNA突变或是损伤，可能会导致肿瘤的发生。

目前来看，无论是疾病治疗，还是延缓病理性衰老的进程，基因疗法都还需要一些时间再去发展完善，并且，我认为，个体的个性化诊疗方案很重要，在开展基因治疗之前，对个体的机体状况、风险进行精细化评估，是必不可少的。

端粒（图源：百度百科）

Q

衰老领域从最初概念兴起，到逐渐成熟，近年来可以说已经步入了一个蓬勃发展期，在叶老师您看来，中国衰老科学的未来发展会是怎样一番景象呢？

A

我认为，未来中国衰老科学的发展是相当有前途的，甚至相比较传统几大医学学科，可能会是弯道超车的那一个。虽然国内衰老研究起步不算早，但衰老学科发展的时间点，恰巧正是中国科学研究繁荣之时。加上衰老研究本身就是一个新学科，我们与国际的差距并不是很大，国内也对衰老研究非常感兴趣，这将诞生一大批有志于从事衰老方面研究的优秀学者。

与此同时，不得不提的是，中国还拥有历史悠久、博大精深的传统医学，传统医学在衰老干预中可能会起到非常独特的作用。

综合上述几点，中国的衰老研究非常可能会走出一条不同于国外、具有领先水平的中国道路。

Q

非常感谢叶老师在百忙中，与我们分享了如此精彩详实的内容！在此次访谈最后，叶老师有没有一些小建议提供给广大的抗衰爱好者呢？

A

对于每个个体来说，自己总归是最了解自己的。很多时候，当我们在忙碌之后，有机会休息、安静下来，其实我们会感受到自身的一些习惯或兴趣的变化，我觉得这点很重要，千万不要忽略自身的一些身体状况的变化，这有可能是身体在向你发出预警信号，抓住这些信息及时就医，尽早去发现问题，去进行调整。

同时，我还建议大家到了一定年龄，按时体检，定期进行检查非常有必要，它能够帮助我们全方位了解自己的健康状况。

（图源：https://pixabay.com）

记者/姜茶（时光派研究院）

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