越聊越上头，原来社交时的体温升高由下丘脑的这群神经元调控

撰文 | Qi

保持稳定的体温对于生存至关重要，早期对体温稳态的研究表明环境温度由皮肤温度感受器感知，然后通过脊髓和中脑将信息路由到大脑，整合到下丘脑的视前区（preoptic area, POA），最后传递到用于产热的外周组织。研究人员进而发现POA 中表达Pacap/ BDNF的神经元能对环境中的“热”作出反应并介导体温降低，激活表达Adcyap1或Qrfp的下丘脑神经元能够诱导极低温至休眠状态【1, 2】。相比之下，人们对于促进产热的回路或细胞类型在很大程度上仍然未知。

进日，来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的张哲团队、梁智锋团队和许晓鸿团队在Cell Metabolism杂志上合作发表了一篇题为Cold-sensitive ventromedial hypothalamic neurons control homeostatic thermogenesis and social interaction-associated hyperthermia的文章，他们发现下丘脑腹内侧背内侧区域（dorsal medial region of the ventromedial hypothalamus, dmVMH）的前强啡肽原（preprodynorphin, PDYN）表达细胞是冷敏感神经元的候选者，继而通过钙信号测定、光遗传手段确认这群神经元对低温作出反应并促进稳态产热的功能，此外，dmVMHPdyn神经元在小鼠社交互动中也表现出激活状态。总之，这项工作强调了dmVMHPdyn神经元在调节体温和社交行为方面的双重功能。

为了寻找被寒冷环境激活的大脑区域，研究人员开发了一套如图1所示的系统，通过交替流动的热水（40℃）或冷水（4℃）来控制环境温度，并记录小鼠大脑中的血氧水平依赖性信号。其中，腹内侧下丘脑（ventromedial hypothalamus, VMH）对冷刺激表现出最强烈的反应。紧接着，研究人员通过FISH检测了在恒定热或冷环境中3小时的小鼠即早基因Fos（神经元激活标志物）的mRNA水平，冷刺激导致VMH神经元的激活水平提升大约4倍，证实了fMRI结果。VMH兴奋性神经元主要包含表达Pdyn或表达PACAP的神经元【3】，共染色结果表明Fos仅与Pdyn高度共定位。为了直接表征dmVMHPdyn神经元在不同环境温度下的活动特征，研究人员将表达cre依赖性腺相关病毒的GCaMP6s注入Pdyn-Cre小鼠的dmVMH区域，并在冷热交替条件下检测dmVMHPdyn神经元中的GCaMP信号，dmVMHPdyn神经元在热到冷的转变过程中强烈激活，当环境温度从冷变为热时失活，表明这群神经元是用fMRI观察到的冷敏感活动的来源。

图1. dmVMHPdyn神经元对冷反应的鉴定

考虑到dmVMHPdyn神经元在寒冷环境中的强且特异性激活，研究人员想知道这群细胞是否与产热存在因果关系。为此，他们将表达长效兴奋性SSFO【4, 5】的Cre依赖性AAV注射到PDYN-Cre小鼠的dmVMH中，记录在使用无线遥测自由活动小鼠的体温、血压和心率，并使用红外摄像机监测棕色脂肪组织（BAT）的温度。仅短暂的15秒刺激就可导致BAT和核心体温升高至40°C，并在数小时内保持较高的体温，同时也增加了血压和心率。相反，如果在dmVMHPdyn神经元中表达抑制性视蛋白stGtACR2则会引起BAT和核心体温分别降低2℃和1.5℃，以及血压和心率的降低。

接下来，研究人员想知道dmVMHPdyn神经元的输入和输出连接。通过cre依赖的单突触狂犬病病毒追踪法检测上游输入发现与已知的几个与体温调节相关的脑区，包括前额叶皮层、POA、PAG、NTS等被标记为dmVMHPdyn神经元的输入来源。而通过顺行追踪显示dmVMHPdyn神经元投射到已知参与体温调节的包括DMH、POA和PAG在内的几个脑区，进一步通过光遗传激活手段确认dmVMHPdyn/POA或PAF的体温调节功能。这些数据表明dmVMHPdyn神经元可以整合广泛的输入并产生用于调节体温的输出信号。

最近的研究表明在社交互动期间会出现体温升高的表现【6, 7】，于是研究人员记录了常驻小鼠在与外来小鼠社交互动前后的体温和dmVMHPdyn神经元活动。在身体接触（嗅探或梳理毛发）之后，常驻小鼠立即发生dmVMHPdyn神经元激活和体温升高，但并非由打架或者交配行为引起。那么这群神经元激活是否与社交互动中的体温升高是必要的呢？在整个互动过程中，通过光遗传抑制消除了体温升高的效应。有趣的是，在抑制dmVMHPdyn神经元期间，小鼠进行社交互动的持续时间也显着减少。

总之，这些发现确定了dmVMH中一组表达Pdyn的神经元，对于寒冷环境中的稳态产热至关重要。需要注意的是，抑制dmVMHPdyn神经元不仅抑制了社交互动引起的体温过高，而且还减少了持续时间，表明社交引起的体温过高可能对社交互动有促进作用。这也与该团队的解剖学发现一致，即dmVMHPydn和PAG（调控社会反应的脑干区域）之间存在双向投射。基于这些发现，还可以联系到产热不足可能会损害社会行为，正如精神分裂症和纤维肌痛等精神疾病患者会表现出体温失调的症状【8, 9】。因此，阐明特定下丘脑神经元在体温调节和社会行为中的潜在双重作用可能会揭示治疗精神疾病的潜在治疗靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.05.002

制版人：十一

参考文献

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3. Kim, E.J., Jacobs, M.W., Ito-Cole, T., and Callaway, E.M. (2016). Improved monosynaptic neural circuit tracing using engineered rabies virus glycoproteins.Cell Rep.15, 692–699.

4. Berndt, A., Yizhar, O., Gunaydin, L.A., Hegemann, P., and Deisseroth, K. (2009). Bi-stable neural state switches.Nat. Neurosci.12, 229–234.

5. Yizhar, O., Fenno, L.E., Prigge, M., Schneider, F., Davidson, T.J., O’Shea, D.J., Sohal, V.S., Goshen, I., Finkelstein, J., Paz, J.T., et al. (2011). Neocortical excitation/inhibition balance in information processing and social dysfunction.Nature477, 171–178.

6. Newman, E.L., Covington, H.E.R., Suh, J., Bicakci, M.B., Ressler, K.J., DeBold, J.F., and Miczek, K.A. (2019). Fighting females: neural and behavioral consequences of social defeat stress in female mice.Biol. Psychiatry86, 657–668.

7. Wei, D., Talwar, V., and Lin, D. (2021). Neural circuits of social behaviors: innate yet flexible.Neuron109, 1600–1620.

8. Chong, T.W.H., and Castle, D.J. (2004). Layer upon layer: thermoregulation in schizophrenia.Schizophr. Res.69, 149–157.

9. Larson, A.A., Pardo, J.V., and Pasley, J.D. (2014). Review of overlap between thermoregulation and pain modulation in fibromyalgia.Clin. J. Pain30, 544–555.

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