应对MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者的脑转移，当前治疗手段的效果如何？

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脑转移是NSCLC患者的常见情况，它会如何影响MET 14号外显子跳跃突变患者及其治疗呢？

在非小细胞肺癌（NSCLC）最易发生远处转移的部位之中，就包括大脑在内的中枢神经系统（CNS），有数据显示，在NSCLC患者的疾病全过程中，约有25%-50%的患者会发生CNS转移；而在EGFR、ALK两大常见驱动基因突变阳性的患者中，存在CNS转移的比例也达到35%-45%[1]，因此对靶向治疗而言，突破脑转移的治疗难关非常重要。

目前，对于NSCLC靶向治疗中的“罕见突变”，如MET1 4号外显子跳跃突变等患者人群，有关脑转移发生情况及其影响的数据仍然较少。不过，随着可用的罕见突变靶向治疗药物越来越多，针对脑转移的疗效，也将是未来临床中选择靶向治疗时的重要考量因素。

本文将介绍目前对MET 14号外显子跳跃突变NSCLC脑转移开展的分析情况，并简要盘点现有靶向药物的治疗效果。

1.MET 14号外显子跳跃突变是NSCLC靶向治疗的新热点

MET 14号外显子跳跃突变在肺腺癌中的突变频率约为3%-4%，且多见于组织学类型为肺肉瘤样癌的患者[2-3]。而“跳跃”是指发生突变时，MET mRNA中14号外显子丢失的现象，通常由RNA剪接异常导致。

正常情况下，基因的DNA转录到mRNA，再翻译为蛋白的过程中，需要将内含子剪切除去，并将外显子有序链接，形成一个连续的mRNA分子。而MET 14号外显子内部、周围内含子的剪切相关区域发生突变，或是全外显子完全缺失时，就会导致14号外显子被错误剪切而丢失，转录出的mRNA上13和15号外显子会融合，因此才得名跳跃突变。

受突变影响，异常转录的MET mRNA被翻译为蛋白后，就会导致下游信号通路的过度激活促癌[4]，MET 14号外显子跳跃突变的驱动基因突变地位也已被明确。我国《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》等国内外指南已提出，在临床实践中可使用二代测序（NGS）等方法，同时检测MET 14号外显子跳跃突变及其它驱动基因变异，也可单独检测其它驱动基因变异阴性的患者[5]。

现有数据还显示，与ALK等NSCLC中的驱动基因突变类似，MET 14号外显子跳跃突变患者也具有一定的特点，如患者平均年龄相对较大、往往为女性、不吸烟，病理分期处于早期等[3、6]。随着指南重视、检测推广和靶向治疗的普遍应用，临床工作者也会接诊和治疗越来越多的MET 14号外显子跳跃突变NSCLC患者，这会进一步突出MET 14号外显子跳跃突变作为NSCLC治疗靶点的地位，也会让处理患者脑转移成为临床实践中的常见问题。

2.存在脑转移的MET 14号外显子跳跃突变患者特征及临床表现

由于MET 14号外显子跳跃突变在NSCLC中整体的发生率偏低，寻找到足够数量的患者开展分析，也有着相当大的挑战性。美国著名的纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）团队，曾于2020年在JCO Precision Oncology期刊发文[7]，描述了83例MET 14号外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的脑转移情况，是目前较有价值的参考数据。

该研究纳入的83例患者，整体临床特征与既往研究报告的MET 14号外显子跳跃突变患者队列相符，且均在确诊时接受过影像学检查以评估CNS转移情况。共14例（17%）患者确诊时即存在脑转移（有1例合并软脑膜转移），而另外还有16例（19%）的患者，是在随访过程中病情进展，新发生了CNS转移。

因此，该患者队列整体的CNS转移发生率为36%（30例），其中83%为脑实质转移病灶，还有5例（17%）软脑膜转移；患者在随访期内的第1、2、3年发生脑转移的概率分别为24%、35%和38%。研究中有17例脑转移患者接受了脑部放疗，还有4例接受了针对CNS转移的手术治疗，但死亡风险仍增加，相较未发生脑转移的患者升高约2.6-2.9倍，不过发生脑转移的时机（确诊时即存在/随访期内发生）对患者生存期的影响无显著差异[7]。

由此可见，CNS转移在MET 14号外显子跳跃突变人群中的发生率，与其它驱动基因突变阳性患者接近，且是患者预后的不良因素。而多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的获批，则有望为患者的脑转移提供全新的治疗选择。

3.MET-TKIs用于MET 14号外显子跳跃突变患者脑转移的疗效

目前已在国内外获批上市，用于治疗MET 14号外显子跳跃突变的NSCLC有3种MET-TKI，即：赛沃替尼、Capmatinib和Tepotinib。在这3种药物相应的临床II期注册研究中，均纳入了一定数量存在脑转移的患者，既可以评价治疗CNS转移灶的疗效，也能够进一步证实临床前研究中体现的较好穿越血脑屏障的能力。

以我国首个获批的MET-TKI赛沃替尼为例，它的临床II期关键研究中，共有15例患者基线存在脑转移，占研究全部人群的21%（70例）。对这部分患者进行的事后分析显示，患者的颅内病灶均在赛沃替尼治疗后有所缩小或保持稳定，其中有3例患者的颅内病灶被选为治疗靶病灶，经研究者评价疗效均达到部分缓解（PR）。此外，15例患者的颅外病灶客观缓解率（ORR）达到46.7%，中位总生存期（OS）则达到17.7个月，提示脑转移患者从赛沃替尼治疗中得到的获益，与研究整体人群较为一致（ORR 42.5%，中位OS 12.5个月）[8-9]。

Capmatinib和Tepotinib的临床II期研究中，分别纳入了13例和15例基线存在脑转移灶且颅内疗效可评价的患者，多数患者此前已接受过针对脑转移的放疗。Capmatinib使12例患者的颅内病灶得到控制，其中7例达到颅内缓解，包括4例完全缓解（CR）[10]；Tepotinib治疗的15例患者中，则有13例颅内病灶得到控制，包括3例CR、9例PR和1例病情稳定（SD）[11]。上述数据提示，这两种MET-TKI用于颅内病灶也都有一定的疗效。

小结

与其它驱动基因突变阳性，乃至NSCLC患者整体人群类似，脑转移也是MET 14号外显子跳跃突变患者人群中常见的情况，且对患者预后不利。而新型MET-TKI由于穿越血脑屏障的能力较好，有望精准、高效、安全地治疗脑转移灶，从而在治疗颅外病灶的同时，有效控制颅内病情进展，还有望减少与脑转移相关的症状，同时改善患者的预后和生活质量。

参考文献：

[1] Thomas N J, Myall N J, Sun F, et al. Brain Metastases in EGFR-and ALK-Positive NSCLC: Outcomes of Central Nervous System-Penetrant Tyrosine Kinase Inhibitors Alone Versus in Combination With Radiation[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(1): 116-129.

[2] Drusbosky L M, Dawar R, Rodriguez E, et al. Therapeutic strategies in METex14 skipping mutated non-small cell lung cancer[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14:129.

[3] Song Y, Li G, Ju K, et al. Mesenchymal-Epithelial Transition Exon 14 Skipping Mutation and Amplification in 5,008 Patients With Lung Cancer[J]. Frontiers in Oncology, 2021: 3929.

[4] Socinski M A, Pennell N A, Davies K D. MET Exon 14 Skipping Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer: An Overview of Biology, Clinical Outcomes, and Testing Considerations[J]. JCO Precision Oncology, 2021, 5: 653-663.

[5] 中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(4): 323-332.

[6] Wu X, Zhao J, Yang L, et al. Next-generation Sequencing Reveals Age-dependent Genetic Underpinnings in Lung adenocarcinoma[J]. Journal of Cancer, 2022, 13(5): 1565-1572.

[7] Offin M, Luo J, Guo R, et al. CNS metastases in patients with MET exon 14–altered lung cancers and outcomes with crizotinib[J]. JCO Precision Oncology, 2020, 4: 871-876.

[8] Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9(10): 1154-1164.

[9] Lu S, Fang J, Li X, et al. 2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations (METex14+) NSCLC [J]. Annals of Oncology, 2022, 33(S2): S27.

[10] Wolf J, Seto T, Han J Y, et al. Capmatinib in MET exon 14–mutated or MET-amplified non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(10): 944-957.

[11] Le X, Sakai H, Felip E, et al. Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC: Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice[J]. Clinical Cancer Research, 2022, 28(6): 1117-1126.

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