专访｜蜱虫病专家于学杰：口腔和眼睑黏膜，或是人传人主要途径

澎湃新闻此前报道的“河南蜱虫感染事件”，引起广泛关注。
5月末至6月初，河南信阳市潢川县的5位老人疑似因接触同一蜱虫病感染者遗体而被感染，已有4人死亡，1人治疗中。其中3人曾为感染者遗体净身穿寿衣；1人生前曾出席该感染者葬礼并借宿一晚；治疗中的患者曾探望过该感染者，并有一次近距离接触。澎湃新闻从多方了解到，当地相关部门已介入调查此事，截至目前尚未公布相关调查结果。
引发蜱虫病的病毒2010年在中国首次确认。2010年，中国疾病预防控制中心在湖北和河南省启动发热伴血小板减少症状的监测工作。当时，中疾控传染病预防控制所的于学杰所在课题组首次从患者血液样本分离到一种新的布尼亚病毒。根据病人的主要临床症状，将该病毒命名为“发热伴血小板减少综合征病毒 （简称SFTSV）”，并将该病毒引起的疾病命名为“发热伴血小板减少综合征（简称SFTS，俗称蜱虫病）”。截至2019年，中国蜱类已知2科11属128种。
感染SFTSV后起病急、进展迅速、病死率高，逐渐成为一个全球性的重要公共卫生问题。但直到现在，尚无有效的疫苗及靶向治疗药物，对患者主要采取对症治疗和广谱抗病毒疗法。
澎湃新闻注意到，2021年，目前是武汉大学公共卫生学院教授、新发传染病专家的于学杰带领团队发现了一种新型布尼亚病毒-自噬交互模型，在SFTSV的致病机制方面取得重大进展。相关研究成果也发表于生物学权威期刊Autophagy（《自噬》)。

于学杰团队在期刊Autophagy上发表的相关论文。

于学杰曾担任得克萨斯州大学盖尔文斯顿医学院终身教授、中国疾病控制中心传染病所立克次体实验室主任、山东大学公共卫生学院及武汉大学健康学院院长，多年来致力于蜱传疾病的研究，在流行病学、免疫学等方面取得多项颇具影响力的成果。
近日，于学杰接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）专访时指出，蜱虫病的病死率极有可能被低估，“目前对SFTSV预防、治疗及其致病机制的探索，依然是摆在我们面前的重要难题。”他提到，自己所带研究团队近期通过动物实验，证明SFTSV可以通过口腔和眼睑黏膜传播，可能是SFTSV“人传人”的主要途径。
【对话于学杰】
澎湃新闻：能否回忆下首次发现并分离布尼亚病毒时的情况？开展该研究当时，在取样、检测、提取等方面有什么难度？
于学杰：从2006年开始，我国大别山区发现了一种不明原因的传染病，该病临床症状没有特异性，大部分病人有发热、疲乏、血小板和白细胞减少，部分病人有胃肠道症状。但由于当时病原学不清楚、临床症状不典型、缺乏认识，所以难以诊断。
当时有一起聚集病例中检测出“无形体”DNA，所以就误认为这是病原体，后面的病例就被误诊为“无形体病”。但我们在后续研究中发现，被临床诊断为无形体病患者的血液中，检测不到无形体的DNA。这让我们怀疑这个病不是无形体感染所致。
彼时，宏基因组学还未广泛使用，发现一个新的病原体很难获得序列。有的实验室曾尝试采用VERO细胞去分离病毒和采用已知病毒的核酸引物检测病人血液，均未成功分离到和检测到病毒。
从病人血液或组织分离培养病原体是最准确的诊断方法，但有诸多困难，例如是否有敏感细胞，是否有检测病原体的手段等。
为了增加分离到病原体的成功率，我们采用了多种细胞系来培养分离病原体。幸运的是，细胞DH82在接种病人血液后产生了明显病变，让我们意识到我们分离到了病原体。经电子显微镜，证明分离到的病原体是一种病毒，基因测序证明是一种新的布尼亚病毒，我们将这一病毒命名为发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV），将其引起的疾病称为发热伴血小板减少综合征（SFTS）。
澎湃新闻：是什么吸引你多年来致力于研究新型布尼亚病毒SFTSV？能否介绍下SFTSV的特点，如炎症反应机制、发病特点和病死率变化情况？
于学杰：我自上世纪80年代大学毕业后，就在国家疾病控制中心传染病所从事蜱传疾病研究。在美国的大学任教期间，也一直从事蜱传疾病的流行病学、诊断和致病机理研究。所以，蜱传疾病一直是我的研究专业。我们发现了SFTSV，但有很多SFTSV相关的科学问题仍不清楚。这些科学问题引导和吸引我不断开展对SFTSV的研究。
自SFTSV首次报告以来，截至2019年底，我国25个省份报道有SFTSV感染病例，且感染人数逐年上升。另外，SFTSV感染病例在韩国、日本、越南、缅甸和泰国也有报道。目前尚无有效的疫苗及靶向治疗药物，对患者主要采取对症治疗和广谱抗病毒疗法。2019年，世界卫生组织宣布将SFTS列入优先级别疾病蓝图清单。因此，对SFTSV预防、治疗及其致病机制的探索，依然是摆在我们面前的重要问题。
目前，有关SFTSV的致病机制仍不清楚，相关研究主要集中在流行病学方面。SFTS病例年龄从2个月到100岁不等(中位63岁)，97%的病例是林区和丘陵地区的农民。
SFTSV是由蜱传播的，蜱可以经卵传递SFTSV给其后代，蜱也可以经过叮咬人或动物将SFTSV传播给人或动物。因此蜱目前被认为是SFTSV的主要宿主和媒介。幼蜱、稚蜱等体型较小的蜱，叮咬时往往不被注意。
年龄增加可加剧SFTSV感染和发病风险。其次，SFTS在中国的发病具有很强的季节性，流行季节从4月到10月，5月达到高峰。
中国最初报告SFTS的病死率为12-30%。韩国和日本的SFTS的病死率约为21.8%和29.1%。据中国对SFTS的监测数据，至2019年，SFTS在全国范围内的病死率降低至5.2%左右。值得注意的是，最近一项关于SFTS的前瞻性研究表明，2011年至2017年河南信阳蜱虫病的病死率高达到16.2%，表明蜱虫病的病死率极有可能被低估。
澎湃新闻：除叮咬传播外，蜱虫病“人传人”的传播途径包括哪些？急性重症患者去世后，尸体引发传染的情况多吗？
于学杰：目前研究表明蜱，尤其是长角血蜱是SFTSV的关键宿主和传播媒介，SFTSV主要通过携带SFTSV的蜱叮人传播。我国、日本和韩国有大量人传人的病例报道。SFTS患者在死亡前一天或死亡当日，往往出现大量出血症状，病人生活环境、病人血液及排泄物均能检测出SFTSV。
近期，我们通过动物实验证明，SFTSV可以通过口腔和眼睑黏膜传播。考虑到继发性蜱虫病患者大多有直接或间接的蜱虫病病人血液或排泄物接触史，提示SFTSV可能通过口腔和眼睑黏膜进行人传人。然而，SFTSV与口腔和眼睑黏膜相互作用的确切机制目前仍不清楚。有必要进一步评估口腔和眼睑黏膜是否存在潜在的SFTSV受体。
另外，也有研究发现，SFTSV可能会通过气溶胶传播。

于学杰团队。受访者供图

澎湃新闻：你的团队此前发现了一种新型布尼亚病毒的致病机理，能否介绍下该成果？
于学杰：以布尼亚病毒为例，病毒在宿主细胞内的生命周期大致可分为粘附，侵入，释放，复制，装配和出胞等六个过程。
2021年，我们报道了一种SFTSV与宿主交互的新机制，我们发现SFTSV感染可利用细胞内高尔基体和内质网-高尔基体中间体两种细胞器形成的吞噬泡进行病毒的装配和出胞过程。我们的研究提示自噬有可能作为抑制SFTSV感染的作用靶点，预期可以为抗布尼亚病毒的药物研发提供理论依据。
澎湃新闻：多年来，蜱虫病的治疗缺乏有效的疫苗和药物，只能根据患者病症用药，为何难以突破和发展？存在什么难点或瓶颈？
于学杰：SFTS发病人群多为50岁以上高龄人群，由于自身基础性疾病及个体免疫的原因，病情进展快且重，且SFTS早期临床特征不典型，导致易漏诊和误诊。SFTS容易误诊为感冒，病人多在病情加重后才入院或转诊就诊，导致治疗不及时。
尽管SFTS的病死率很高，但目前还没有针对SFTS的疫苗和抗病毒药物。以利巴韦林和法匹拉韦为例，抗病毒药物利巴韦林最初被建议为抗SFTS的潜在药物，但随后发现利巴韦林对SFTSV抗病毒活性较弱，无法有效改善SFTS，尤其是在病毒载量高或终末期的SFTS患者。法匹拉韦是一种更有效的新药，可降低死亡率，但法匹拉韦尚未被批准使用。
目前我们实验室正在研究SFTSV人源化中和抗体，这可能是治疗重症SFTS的有效方法。
此外，蜱传疾病种类繁多，目前我国已发现多种蜱传疾病病原体，如森林脑炎病毒，发热伴血小板减少综合征病毒，立克次体，布鲁氏杆菌，伯氏疏螺旋体等。且根据相关要求，多种蜱传疾病须在P2实验室以上才能进行研究，因此蜱传疾病的研究也十分有限。
澎湃新闻：在信阳等地，蜱虫病高发人群为农民、茶农，以中老人为主，对这些人群及基层公共防治，有什么预防建议？
于学杰：在自然疫源性疾病高发地区，针对医务人员，应加强对蜱传疾病的诊疗知识培训，储备蜱传疾病诊断试剂，在蜱虫活动季节，蜱传疾病应该被考虑，做到早发现、早诊断和早报告。
针对蜱传疾病高发人群，应做好公众教育，提高防病知识水平。在进入林区或草地之前，应该涂抹或喷洒驱蜱药物，减少与蜱接触的机会。离开林区和草地后要检查衣服是否有蜱附着。