干细胞移植在糖尿病性膀胱中的临床应用进展

糖尿病性膀胱（diabetic cystopathy，DCP）又称糖尿病神经性膀胱，是糖尿病常见的泌尿系统并发症，影响了超过50%的血糖控制不佳的糖尿病患者，主要表现为尿频、尿急、尿失禁和尿潴留等临床症状，严重影响患者的生活质量。

糖尿病膀胱的病因及治疗现状

传统上，糖尿病性膀胱被认为是糖尿病神经病变的表现，以膀胱感觉减退、膀胱容量增加、逼尿肌收缩力下降和排尿后剩余尿增加为特征。糖尿病神经病变是膀胱功能障碍的原因。目前认为糖尿病性膀胱病是一种进行性疾病，伴有一系列临床症状和尿动力学表现，从膀胱过度活动症到膀胱收缩不良，包括储尿和排尿异常。
糖尿病性膀胱病呈进行性发展，根据疾病进展情况和尿动力学表现可分为代偿期、失代偿期、失张力期终末期。

目前临床上对DCP的治疗均以对症为主，无法显著改善排尿功能。

该病患病率逐年上升，在中国，估计其总患病率高达10.9％。研究发现13.9％的2型糖尿病患者合并有OAB，比一般人群更为常见。DCP给患者生活和工作造成诸多不便，带来生理、心理、社会及性生活等各方面的问题，严重影响患者的生活质量，引起了临床医生的重视。

近年来，有学者应用间充质干细胞治疗糖尿病膀胱病，可干预疾病的自然病理生理过程，逆转病情进展，恢复部分膀胱功能。

糖尿病膀胱的干细胞治疗

目前用于移植的干细胞类型较多，包括脂肪干细胞(ADSCs)、骨髓间充质干细胞（BM-SCs）、尿源性干细胞 (USCs）、人脐带间充质干细胞（UCMSCs）等间充质干细胞以及神经干细胞(NSCs)。

干细胞治疗糖尿病膀胱的作用机制

研究发现，BMSCs可分化为胰岛素样细胞，替代胰岛β细胞发挥降血糖，减少并发症的潜力。利用BMSCs分化为胰岛素样细胞，联合高压氧治疗2型糖尿病，可改善胰岛功能，减少外源性胰岛素用量。

BMSCs易于在体外分离和扩增，培育周期短，免疫原性较弱， 免疫排斥反应少。由于其旁分泌和免疫调节功能，可迁移至受损组织部位，并在某些因素的诱导下分化成组织中的特定细胞类型，以重建局部微环境。

此外，骨髓间充质干细胞（BMSCs） 具有分化为尿道上皮、神经纤维和平滑肌细胞的良好潜力，提示细胞疗法可能用于治疗膀胱功能障碍。

BMSCs对糖尿病神经性膀胱的治疗作用

BMSCs移植治疗糖尿病神经源性膀胱，在动物模型和临床随机对照试验中已被证明。采用BMSCs治疗能够改善糖尿病泌尿系统并发症的严重程度，控制病情发展及恢复膀胱功能。

BMSCs分化成膀胱平滑肌细胞和尿道上皮细胞，为治疗糖尿病神经源性膀胱提供了可能性。试验中，通过静脉或经尿道途径给药的BMSCs可增加膀胱中弹性蛋白含量，促进排尿功能改善。

在体外诱导作用下，BMSCs可分化为有收缩功能的平滑肌细胞， 给予5羟色胺可进一步增强其分化的潜能。同样的，采用体外非接触式共培养模型，将 BMSCs接种在尿路上皮细胞培养液， 经添加表皮生长因子，可诱导表达特异性标志物角蛋白 AE1/ AE3 的尿路上皮细胞

用BMSCs治疗后，平滑肌肌动蛋白和平滑肌蛋白的表达水平很高，这些结构蛋白与肌肉组织的再生有关。尽管 BMSCs具有分化为平滑肌细胞的能力，但其主要机制可能是旁分泌活性，减少细胞凋亡并保留“尿路上皮毛细 血管网”。BMSCs具有成肌分化潜能，采用膀胱壁内细胞移植途径，可成功用于改善膀胱功能。

BMSCs具有向损伤部位趋化潜能，通过血液循环迁移到损伤部位参与组织修复；BMSCs 可合成多种生长因子及细胞因子， 抑制炎性应答反应。BMSCs增殖和分化为平滑肌细胞后，可修复膀胱及尿道功能，同时合成多种生长因子，发挥抗炎、促 进增殖等作用，影响膀胱内局部微环境。

干细胞治疗糖尿病膀胱的临床应用

①研究者采用MSCs 经转染神经生长因子后注入糖尿病神经源性膀胱患者膀胱壁，发现MSCs 生长良好并稳定表达神经生长因子，患者逼尿肌收缩功能显著提高，膀胱微环境及膀胱功能逐渐改善。

②Xie等人研究发现，MSCs在膀胱修复重建中潜力巨大。将MSCs复合小肠黏膜下层脱细胞基质支架，用于部分膀胱切除术后膀胱的修复重建，术后10周移植修复区内 MSCs 大部分存活并明显增殖，免疫组化可见新生血管生长和膀胱平滑肌再生，经尿动力检查后发现患者膀胱功能部分恢复。

讨论与展望

上述研究表明，干细胞移植可以恢复膀胱功能，治疗糖尿病膀胱，且目前尚未有研究表明干细胞治疗糖尿病膀胱有严重并发症和不良反应。

尽管将干细胞用于糖尿病膀胱的临床治疗面临巨大挑战，干细胞移植仍可能成为治疗糖尿病膀胱的新方式。为了确定干细胞在糖尿病膀胱治疗中的确切作用机制，还需要更多的研究。