Cell最新：两大关键长寿基因，调节好昼夜节律，多活10年

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你有没有发现：

都是哺乳动物，为什么寿命差异那么大？

比如裸鼹鼠可以活到41岁，寿命是普通老鼠的10倍。

最近几年，科学家发现了多种与长寿有关的路径。

今天这篇文章，我们来聊一聊两大关键的长寿基因。

长寿的关键，在于调节基因表达水平

2022年5月16日，罗切斯特大学的生物学家，在Cell杂志的子刊《细胞·代谢》上发表了一项新研究。

研究揭示了控制基因表达的两个调节系统——昼夜节律和多能网络，这对长寿至关重要。

研究人员比较26种、141个哺乳动物的，基因表达模式，这些哺乳动物的最长寿命，从3岁（鼩鼱），到 37岁（裸鼹鼠）不等。

他们确定了数千个，与物种最大寿命相关的基因，这些基因与寿命呈正相关或负相关。

他们发现，长寿物种的能量代谢和炎症相关基因的表达往往较低。（代谢慢，炎症少）

而参与DNA修复、RNA 转运、和细胞骨架（或微管）组织的基因，呈高度表达。

之前的研究发现，更有效的DNA修复，和较弱的炎症反应等特征，是哺乳动物长寿的特征。

寿命短的物种则相反，它们往往有高能量代谢和炎症的基因。相关阅读揭秘：乌龟长寿的原因，好多地方值得人类借鉴...

而参与DNA修复、RNA 转运和微管组织的基因，则表达水平很低。

→长寿的两大支柱

当研究人员对基因进行富集分析，确认这些基因表达的机制时，发现了两个主要系统在起作用：

与能量代谢和炎症有关的负寿命基因（Neg-MLS），由昼夜节律网络（circadian networks）控制。

参与DNA修复、RNA转运和微管的积极寿命基因(Pos-MLS)，受多能性网络（pluripotency network）控制。

多能网络参与将体细胞（任何不是生殖细胞的细胞），重新编程为胚胎细胞。
通过重新包装随着年龄增长而变得杂乱无章的DNA，胚胎细胞可以更容易地恢复活力和再生。

Neg-MLS基因主要包含两个模块：

1、能量代谢通路：与氧化磷酸化、脂肪酸分解代谢、核糖核苷酸和谷胱甘肽的代谢、细胞色素复合物和线粒体等相关的。

2、炎症通路：与细胞因子、趋化因子和细胞溶质DNA传感等相关。

Pos-MLS基因主要包含三个模块：分别是DNA修复、纤毛和微管的组织以及RNA转运和定位。

被称为体细胞重编程的“山中因子”OCT4、SOX2等在内的多能性调节因子，也位于Pos-MLS基因的top序列中。

在亿万年的进化中，多能性网络被激活，实现了更长的寿命。

多能性网络，与寿命基因的关系重大，但是，我们现在能改变得不多。

与昼夜节律有关的基因，在每天特定的时间表达，这可能有助于限制基因，在长寿物种中的整体表达。

→我们应该怎么做呢？

昼夜节律不规律，也是长寿的绊脚石，保持健康的睡眠时间规律，是长寿的基础。

避免晚上暴露在光线下，尽量减少负面寿命基因的表达。

昼夜节律如何影响寿命？

每个人的基因里，都有一个节律时钟，也就是说，我们的生活、生理活动都具有昼夜节律性。

昼夜节律失调，与人体衰老有关，一方面，昼夜节律失调会加速人体衰老；另一方面，随着年龄的增加，我们的昼夜节律也会自然发生变化。

目前已知的造成人体衰老的重要原因，包括线粒体NAD+不足、端粒酶数量减少、端粒损耗缩短、细胞衰老凋亡，都与紊乱的昼夜节律有关。

→昼夜节律和线粒体（mitochondrion）

线粒体是“生命发动机”，细胞所需的95%的能量都来自于它，同时，它也调控着细胞的生长和凋亡。

线粒体能量代谢受昼夜节律的调控，线粒体的裂变融合周期，是由核分裂蛋白Drp1控制的，而Drp1又由一个昼夜节律同步。

这种节律体现在，光线充足时的活性更强，它会制造更多的能量；在光线不足时，线粒体活性减弱，进入修复状态。

损伤Drp1裂变蛋白会扰乱能量产生的节律，造成线粒体功能障碍，导致细胞衰老和凋亡。

→昼夜节律和NAD+

NAD+是人体中的一种重要辅酶，是线粒体能量转化的关键分子，线粒体NAD+浓度水平，是人体衰老的重要原因。

其含量与人体内具有延长寿命的，抑制老化作用的因子活性密切相关，也受昼夜节律时钟的调控，通过SIRT1将昼夜节律，与代谢调节联系起来。

SIRT1的去乙酰化酶活性依赖于NAD+，当光线充足时，线粒体需要更高的NAD+；当光线不足时，线粒体需要更低的NAD+。

→昼夜节律和端粒（Telomere）

端粒能够保持染色体的完整性，和控制细胞分裂周期；端粒的长度，与细胞的寿命呈反比例关系：细胞越老，其端粒长度越短；细胞越年轻，端粒越长。

端粒与细胞老化有关系，衰老细胞中的一些端粒，丢失了大部分端粒重复序列。

当细胞端粒的功能受损时，就会出现衰老；而当端粒缩短至关键长度后，细胞就会加速衰老，走向死亡。

细胞分裂会使端粒变短，细胞每分裂一次，端粒就会缩短一点，就像削铅笔一样，如果最后削到只剩下一个铅笔头时，细胞就接近衰老。

→昼夜节律和端粒酶（Telomerase）

端粒酶是细胞中负责延长端粒的酶，其活性决定了端粒的长度。

端粒的复制，需要一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成，端粒酶可将端粒DNA，加至真核细胞染色体末端，弥补端粒缺损，使端粒修复延长。

这样，端粒就不会因细胞分裂，而有所损耗，使得细胞分裂的次数增加。

端粒酶活性，在人类和小鼠中表现出内源性昼夜节律性，人和小鼠的TERT mRNA 表达随昼夜节律振荡，并受CLOCK-BMAL1异二聚体的控制。

小鼠如果缺乏CLOCK，会导致节律性端粒酶活性丧失、TERT mRNA 振荡和端粒长度缩短。

当光线充足时，细胞需要更高的端粒酶活性。

当光线不足时，细胞所需要的端粒酶活性就会降低。

如何维持健康的昼夜节律？

无论是提升线粒体NAD+水平，还是增强端粒酶活性，延长端粒，增加细胞的分裂次数，都需要遵循其昼夜节律，从而更好的实现延缓衰老，延长寿命的目的。

→昼夜节律由什么组成

昼夜节律涉及很多因素，我们体内发生的变化，也针对不同的部位，包括以下几种因素：

• 感光细胞：感光细胞可以感知光明和黑暗，并将这些信息传递给身体的其他部位，以便为变化做好准备，比如睡觉或醒来。
• 体温：昼夜节律与入睡和醒来有关，当你要睡觉时，你的体温会下降，这样你就可以轻松入睡。
• 当你即将醒来时，温度会上升，你会感到更加清醒和警觉，可以起床开始新的一天。

• 激素：在睡眠-觉醒周期中，被识别的两种激素是，皮质醇和褪黑素

褪黑素受光线的影响，天黑时，体内会产生大量的褪黑素，这也是建议你在睡觉时关灯的原因。

皮质醇则是一种压力荷尔蒙，在白天产生，尤其是在早上，可以帮助你起床。

→如何保持健康的昼夜节律

昼夜节律告诉我们，何时需要进食，协调身体功能，如睡眠和激素释放。

因此，保持健康的昼夜节律，是生理功能正常运行的基础。

最能扰乱昼夜节律的，最常见的是时差、轮班工作、夜间的光线，尤其是屏幕的蓝光。

• 保持一致的睡眠和起床时间；
• 早上让太阳叫醒你：晚上睡觉前可以稍微拉一点窗帘，早上自然光线会透过来，温柔地把你叫醒（苹果用户强推！）

• 睡觉前远离手机、电脑等电子产品的屏幕；
• 睡觉前关灯，保持昏暗的睡眠环境；
• 睡前2小时最好不要进食，不仅会加重消化器官的负担，还会影响激素的分泌；
• 下午尽量少喝含咖啡因的饮品，尤其是对咖啡因敏感的人；
• 有时差者，初到某地时不要补觉，按照当地的时间正常睡觉，睡不着也躺床上闭眼休息；

• 轮班工作者，尤其是上夜班的人，最好要固定睡眠时间，做好遮光，控制环境噪音，保证睡眠充足。

关键的瘦龙说

古人云“生死有命富贵在天“，现代科学告诉我们，寿命长短在一定程度上是由基因决定的，但这并意味着我们无法控制。

Cell上的这篇最新研究告诉我们，昼夜节律和多能性网络，可以调节长寿关键基因的表达。

虽然我们暂时不能干预多能性网络，但是，我们可以通过保持健康昼夜节律，让自己长寿。

我们看到很多长寿老人，生活在安静无压力的山区，晚上没有耀眼的霓虹灯，没有丰富的夜生活。

早睡早起不熬夜，这就是长寿最基础。

不健康的昼夜节律，睡眠质量低，同时还会影响我们的寿命，加速衰老。

所以，想要长寿，白天多晒点太阳，晚上停止熬夜，放下手机，早点休息吧。