赵维莅：细胞免疫疗法为淋巴瘤患者带来生存曙光

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长 赵维莅

血液系统恶性肿瘤具有表征繁杂、分型多样、早诊率低和复发率高等特点。精准规范诊疗血液系统恶性肿瘤及促进合理用药，是贯彻实施《健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年）》的重要手段之一。健康中国行动——癌症防治实施方案（2019—2022年）》的目的是遏制癌症发病率、死亡率上升，有效缓解患者疾病负担，提升患者生活质量。日前，上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长赵维莅教授介绍了复发难治性大B细胞淋巴瘤的最新诊疗进展及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）在我国的应用情况。

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亟待创新疗法

破解淋巴瘤患者生存困境

“血液系统恶性肿瘤分为白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。其中，淋巴瘤诊疗异质性高，需要精准诊断和全程诊疗规划。”赵维莅介绍，淋巴瘤是一种起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，是近百种不同亚型“淋巴瘤家族”的统称。数据显示，我国每年大约有9.3万人被诊断为淋巴瘤，每年有超过5万人死于该病。淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两类。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病率占非霍奇金淋巴瘤的31％～34％，在亚洲国家，这个数字为40％以上。有研究表明，40%～50%的DLBCL患者经初始治疗后，疾病将进展到复发或难治，73%的复发或难治性患者接受二线及后线治疗后也无法获得疾病缓解。

“在淋巴瘤患者中，晚期患者的挽救治疗选择有限，尤其是化疗耐药或不符合移植条件的患者的治疗手段有限，且预后较差。患者普遍面临生存期短、生活质量差和副作用严重等问题。”赵维莅说。

在复发难治大B细胞淋巴瘤治疗方面，过去通常采用放化疗和造血干细胞移植。随着科技的进步，现在增添了免疫治疗、免疫靶向治疗、小分子药物、单克隆抗体、CAR-T等。

作为中华医学会血液学分会副主任委员、中国实验血液学会秘书长，赵维莅长年聚焦高发侵袭性淋巴瘤的研究工作，并牵头完成了国内第一项CAR-T的注册临床研究。

赵维莅介绍，细胞疗法是一种利用人体自身免疫系统进行的个体化治疗方法。CAR-T是细胞治疗的一种方式，其通过分离白细胞，再从患者体内提取T细胞（白细胞的一种类型）并对其进行修饰，以便它们能够识别癌细胞上的特定抗原，进而做出反应，最后将经基因工程修饰的细胞回输给同一患者。一部分特定类型的血液系统恶性肿瘤患者经CAR-T治疗后可获得完全缓解，包括既往接受二线或以上系统治疗后的复发或难治性DLBCL成人患者。

“CAR-T与传统药品的最大区别是，CAR-T使用的作为治疗载体的细胞为人体活细胞，属于定制化产品。从决定使用CAR-T，到对患者进行单采血，到回输CAR-T，整个过程共有600多个步骤。”赵维莅表示，临床用药监测和用药安全是创新疗法的安全阀，CAR-T必须在合格的临床中心给药，并且需要对患者进行密切随访。

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多学科联合

提升CAR-T治疗质量

国际回顾性研究SCHOLAR-1显示，复发难治的DLBCL患者的全球平均生存期为6.3个月，而国内数据仅为5.9个月，不及全球平均值。因此，这部分患者是临床治疗中的难点，也存在众多未被满足的需求。赵维莅解释，CAR-T的出现，对符合适应证的患者的治疗帮助很大。2021年，奕凯达（阿基仑赛注射液）获批成为我国首个上市的细胞治疗类产品。

据悉，ZUMA-1研究为阿基仑赛注射液获批用于复发或难治性DLBCL患者二线及以上治疗的关键研究。该研究结果显示，接受阿基仑赛治疗的101名复发或难治性DLBCL患者的总缓解率（ORR）为83%，完全缓解率（CR）为58%。最近更新数据显示，接受阿基仑赛治疗的复发或难治性DLBCL患者的5年生存率为42.6%。此外，在上海交通大学医学院附属瑞金医院的临床实践中也印证了这一点，而且阿基仑赛的安全性与既往报道一致。“这是CAR-T 的重大进展。阿基仑赛注射液为复发或难治性DLBCL患者带来临床获益和治愈希望，进一步推动此类患者的精准治疗进程。目前，美国国家综合癌症网络及中国相关指南都将阿基仑赛纳入推荐用药。”赵维莅说。

赵维莅表示，为了提升CAR-T全程诊疗水平，提高患者生存率，上海交通大学医学院附属瑞金医院设立了免疫/细胞治疗多学科联合会诊中心，邀请神经内科、重症医学科、影像科、核医学科、病理科、心内科、肾内科、呼吸内科、外科等专家团队，多学科团队协作，为患者全程治疗保驾护航。对于治疗过程中出现的不良反应，上海交通大学医学院附属瑞金医院多学科诊疗（MDT）团队将进行及时和专业治疗，保证CAR-T的全程安全管理。

“截至目前，我院已通过商业化CAR-T产品治疗了超过30名患者，在治疗阶段可评估的患者有18名，首次疗效评估客观缓解率ORR高达94.4%，完全缓解率CR高达61.1%，即其中有11名患者获得了CR。” 赵维莅说。

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CAR-T或将重塑诊疗格局

长久以来，对于CAR-T是否能够实现“战线前移”，从而惠及更多DLBCL患者，一直是血液系统恶性肿瘤研究领域的热点，且有多项相关临床试验正同步进行。美国FDA批准Axi-cel用于二线治疗DLBCL，患者仅需接受单次药物输注，就有望获得较传统联合治疗策略更优的治疗效果和安全性，这将重塑DLBCL的治疗格局。

在中国市场，复星凯特作为复星医药集团与美国凯特药业的合资企业，取得了阿基仑赛注射液技术授权以及商业化权利。今年5月底，阿基仑赛注射液正式被纳入上海市2022版“沪惠保”。参保患者可以更实惠的价格获得这款药物的治疗。

“最近，美国FDA批准阿基仑赛注射液用于DLBCL的二线治疗，这是个新的里程碑，将为更多的淋巴瘤患者带来希望。我们期待尽快将这一创新疗法带给更多中国患者。”赵维莅表示。

文：朱永基

编辑：刘立夏

审核：韩璐