学术与金钱，NR开山鼻祖布伦纳与NMN教父辛克莱从朋友到一生之敌

在竞争激烈、新药辈出的NAD+研究领域中，存在着两大山头，一派是“抗衰教父”大卫·辛克莱（David Sinclair）代言的NMN，另一派则是以本文主人公查理斯·布伦纳（Charles Brenner）为首的NR。

要介绍布伦纳，就绕不开辛克莱，因为他们（单方面）的相爱相杀，贯穿了故事的始终。

图注：布伦纳（左）与辛克莱（右）

一杯牛奶，垄断NR市场

早在1944年，科学家就发现一些细菌可以利用NR合成NAD+，但当时普遍认为只有细菌能做到这一点，所以对这一NAD+前体并没有给予足够的重视。

时间来到2004 年，此时43岁的布伦纳正在美国达特茅斯学院任教，还是一个默默无闻的科研螺丝钉，但这一切将因一杯牛奶而改变。

这一年，布伦纳从牛奶中提取出了微量NR，发现除了真菌之外，人类也能够利用NR合成NAD+，开辟了一条通过膳食补充合成NAD+的新路，研究成果于当年5月发表在顶级学术期刊《Cell》上[1]。

此研究一出，立刻引起轰动。

当时学界正值NAD+狂热。NAD+水平会年龄增长不断下降，但长寿蛋白Sirtuins和参与DNA修复、维持基因组稳定的酶PARPs，都必须依靠NAD+才能发挥效果，想办法提高NAD+合成几乎成了长寿和健康的代名词。

干过清洁工，开过钻床，充分接受过社会毒打的布伦纳，敏锐地发现了这背后蕴藏的商机，火速与达特茅斯学院的技术转让办公室合作，成功申请了在食品和补剂中使用NR的专利。自那之后，市场上所有卖NR补剂的公司，都要给他交“保护费”。

2011年，濒临倒闭的ChromaDex孤注一掷，重金向达特茅斯学院购买了NR的专利，并聘请布伦纳担任首席科学顾问。后来的故事大家都知道了，ChromaDex凭借卖NR补剂起死回生，发展得越来越好，2017年还吸引了当时的香港首富李嘉诚，为其注资2500万美元。

看别人卖NR卖得风生水起，布伦纳自己也忍不住下场，接连创办了NRomics、ProHeathspan两家NR补剂公司，结果NRomics以倒闭告终，而ProHeathspan则被布伦纳担任首席科学顾问的公司ChromaDex收购。

两次创业中道崩殂，布伦纳大概也认清了自己不适合做生意，之后就背靠ChromaDex这棵大树专心做NR研究，一方面通过大量动物实验证明NR的种种神奇功效，另一方面积极推动NR的人体临床研究，为NR补剂的销售再添一份助力，分红拿到手软，小日子过得不要太惬意。

有钱一起赚的表面朋友

当布伦纳的NR商业版图疯狂扩张时，辛克莱也开始崭露头角。

2004年，辛克莱创立了Sirtris制药，这是一家专门开发长寿蛋白Sirtuins激活剂的公司，主要研究对象是白藜芦醇。

因为都是混一个圈子的，辛克莱与布伦纳自然而然就认识了，关系虽然说不上有多好，但起码还是有些交情。证据就是辛克莱邀请布伦纳加入Sirtris科学顾问委员会时，布伦纳同意了。

图注：布伦纳在推特中表示和辛克莱相识近20年

2008年，才刚成立一年的Sirtris，就被看好其前景的制药巨头葛兰素史克（GSK）以7.2亿美元的天价收购。但在那之后，先有受试者因为服用白藜芦醇出现肾衰竭，后是相关研究迟迟没有成果，最后葛兰素史克不得不在2013年彻底终止了对白藜芦醇的研究。（《学术造假、公司关门、“法国悖论”被打脸……都无法阻止国人对白藜芦醇的热情？》）

虽然葛兰素史克血亏7.2亿，但辛克莱却凭借这笔交易净赚800万美元。据《华尔街日报》报道，仅葛兰素史克每年付给辛克莱的咨询费，就高达近30万美元。

赚了钱的辛克莱，却被布伦纳盯上了。关于两人的矛盾，具体原因网上说法不一，但无疑和Sirtris脱不开关系。

当时Sirtris已经从布伦纳和美国达特茅斯学院手中获得了NR在治疗方面的专利授权，NR被证明能有效激活Sirtuins，但葛兰素史克在后续的研究中却始终死磕白藜芦醇，2013年彻底放弃了这块业务。自始至终，他们都没有尝试过NR。

再加上2011年NR的专利已经落到了ChromaDex手中，布伦纳后来意有所指地表示他之所以拒绝其他专利购买者，是因为他们想选择一个“严谨而道德的”合作方，不会“提出未经证实的健康声明”。因此有人猜测布伦纳和辛克莱因为营销问题有些矛盾，收回了NR的专利。

图注：2007年布伦纳发表的论文，作者补充声明中明确提到Sirtris获得了NR在治疗方面的专利授权[2]

但无论如何，双方的关系因此事出现了一些微妙的变化，并且嫌隙越积越深，或者说布伦纳对辛克莱越来越看不惯。

辛克莱的性格和布伦纳截然相反，喜欢出风头，时有惊人之语。在当时说句“衰老可以延缓”都要小心翼翼的大环境下，辛克莱却站出来振臂高呼，“我们可以逆转衰老”，“未来的抗衰药物能让我们活到200岁”。而布伦纳，直到现在都讨厌被称为“抗衰科学家”，认为“基因决定了人的最大寿命是120岁”，自然会觉得辛克莱是在哗众取宠，还带歪了许多围观群众。

虽然看不太顺眼，但毕竟是成年人，两个之间还维持着表面的和谐。

反目成仇，一生之敌

前面都还只是小打小闹，后面发生的两件事情，使辛克莱在布伦纳心中的“重要性”直线上升，从看不顺眼变成了一生之敌。

No.1

Elysium专利事件

Elysium是辛克莱的老师莱纳德·瓜伦特（Leonard Guarente）创立的公司（辛克莱与瓜伦特的爱恨情仇同样精彩：《独家解密：NMN类长寿药NR背后的利益链条》），主打产品Basis是一款NR复方补剂，原料就是从ChromaDex购买的

因为ChromaDex从布伦纳和达特茅斯学院手中购买了专利，所以生产和销售NR产品的公司都要给ChromaDex交保护费。

后来Elysium越做越大，交给ChromaDex的保护费（原料购买费用）也越来越多，渐渐生起了甩开ChromaDex自己单干的意思，唯一的阻碍就是NR专利。

于是2017年，Elysium突然对ChromaDex的NR专利所有权提起了诉讼，认为NR是牛奶中天然存在的营养成分，不应被申请专利。这对于ChromaDex和布伦纳来说，无疑就是明目张胆地砸饭碗。

双方一番撕扯之后分道扬镳，ChromaDex停止提供NR原料，而Elysium开始用用辛克莱的某项专利生产原料。

No.2

NMN和NR之争

布伦纳和Elysium的争端还算NR圈的内斗，但他与辛克莱之后的恩怨，就是纯粹的NMN与NR之争。NAD+补剂市场就那么大，买了NMN的人自然不会买NR，反之同理，导致二者之间竞争异常激烈。

辛克莱虽然从来没有说过NR的不好，但明眼人都能看得出来NMN才是他的心头好，不仅自己吃，也在播客、书籍、演讲中大力推广，还开了研发NMN补剂的公司，可以说是头号代言人。

而布伦纳这边，从2004年发现NR能够合成NAD+之后，就是坚定的NR党。无论NMN这个后起之秀在临床中表现多么优异，他始终坚持NMN无法进入细胞[3]。2020年，布伦纳更是连发25条推特，称NMN会激活SARM1酶[4]，诱发神经损伤，呼吁大家不要吃NMN。

但由于辛克莱的号召力比较大，因此NMN还是瓜分了原本属于NR的蛋糕。新仇旧恨加在一起，辛克莱就此上了布伦纳的黑名单。

凡辛克莱支持的，布伦纳都反对

科学家之间的恩怨，自然还是要用科学上的手段来解决。布伦纳回家苦读了辛克莱的所有研究论文，观看了他的所有播客和采访，对有争议的地方一一反驳。

首先，辛克莱认为NAD+主要是通过激活长寿蛋白sirtuins发挥作用，因此他一度试图绕过NAD+合成，尝试使用白藜芦醇激活sirtuins，当然最后以失败告终。而布伦纳则发推表示，NAD+的效果其实与sirtuins无关，并且sirtuins也不是长寿蛋白，证据就是删除SIR2的酵母寿命更长。

当被读者要求拿出证据时，布伦纳二话不说甩出一篇2011年的Nature论文：马普衰老研究所主管、衰老领域顶级科学家Linda Partridge教授团队发现，发现过表达sirtuin 2的线虫和果蝇，寿命并没有延长。[5]

其次，辛克莱通过表观遗传重编程逆转小鼠眼部衰老，使老年小鼠恢复视力，该研究还登上了Nature的封面[6]。（《抗衰老科技里程碑！“抗衰教父”辛克莱与中国大弟子倒转衰老时钟，成功实现活体重编程》）布伦纳却表示辛克莱就致癌性问题撒了谎，认为目前没有证据表明表观遗传重编程可以逆转衰老（隔壁主攻重编程的Altos表示不服）。

图注：因为diss得太努力，布伦纳被人质疑“毕生都用于诋毁辛克莱博士”，而布伦纳则回应“你显然不了解我的毕生事业”

因为学界就NMN与NR、sirtuins、表观遗传重编程等问题还存在争议，但葛兰素史克7.2亿美元的失败，的的确确把白藜芦醇钉在了耻辱柱上，所以布伦纳的攻击火力主要还是集中在白藜芦醇上。

今年2月，外网上一股质疑白藜芦醇抗衰功效的浪潮突然兴起，而辛克莱至今仍对外宣称自己每天都在吃白藜芦醇，因此他被许多人要求就此事做出回应。布伦纳自然不会错过这个机会，多次在推特上@辛克莱，想逼迫辛克莱承认白藜芦醇是个骗局。

辛克莱能有今天的地位，面对的质疑从来没有少过，处理起来也是轻车熟路：仿佛不知道这件事情一样，该发论文发论文，该上播客上播客，以不变应万变。唯一的回应，大概就是在推特上悄悄把布伦纳拉黑。

被拉黑的布伦纳依然不改初心，继续在推特上孜孜不倦地写小作文内涵辛克莱，最多的时候一天能发20-30条推文，活得仿佛像是辛克莱的黑粉头子。

时光派点评

布伦纳对辛克莱的质疑，到底有没有道理，其中有多少是因为学术意见不同，又有多少是为了排除竞争对手，派派不予评价，留给各位看官自行思考。

但在撰稿时，派派发现如今越来越网红化的辛克莱，的确有很多做法欠妥。但布伦纳旗帜鲜明地反对辛克莱，也受到了一些非议。

毕竟相较于辛克莱提出的“我们能治愈衰老”的美好前景，布伦纳所谓的“衰老不是一种疾病”、“120岁是人类寿命极限”的说法听起来就没那么讨人喜欢。

但无论如何，在布伦纳的监督下，相信辛克莱之后做研究时会更加小心谨慎，避免被抓小辫子，毕竟布伦纳IS WATCHING YOU。

图注：布伦纳IS WATCHING YOU

—— TIMEPIE ——

这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！

参考文献

[1] Bieganowski, P., & Brenner, C. (2004). Discoveries of Nicotinamide Riboside as a Nutrient and Conserved NRK Genes Establish a Preiss-Handler Independent Route to NAD+ in Fungi and Humans. Cell, 117(4), 495–502. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(04)00416-7

[2] Belenky, P., Bogan, K. L., & Brenner, C. (2007). NAD+ metabolism in health and disease. Trends in Biochemical Sciences, 32(1), 12–19. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2006.11.006

[3] Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, S. A. J., Ras, R., Canela, N., Boutant, M., Kulkarni, S. S., Rodrigues, M., Redpath, P., Migaud, M. E., Auwerx, J., Yanes, O., Brenner, C., & Cantó, C. (2016). NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms13103

[4] Figley, M. D., Gu, W., Nanson, J. D., Shi, Y., Sasaki, Y., Cunnea, K., Malde, A. K., Jia, X., Luo, Z., Saikot, F. K., Mosaiab, T., Masic, V., Holt, S., Hartley-Tassell, L., McGuinness, H. Y., Manik, M. K., Bosanac, T., Landsberg, M. J., Kerry, P. S., . . . Ve, T. (2021). SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration. Neuron, 109(7), 1118–1136.e11. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.02.009

[5] Burnett, C., Valentini, S., Cabreiro, F., Goss, M., Somogyvári, M., Piper, M. D., Hoddinott, M., Sutphin, G. L., Leko, V., McElwee, J. J., Vazquez-Manrique, R. P., Orfila, A. M., Ackerman, D., Au, C., Vinti, G., Riesen, M., Howard, K., Neri, C., Bedalov, A., . . . Gems, D. (2011). Absence of effects of Sir2 overexpression on lifespan in C. elegans and Drosophila. Nature, 477(7365), 482–485. https://doi.org/10.1038/nature10296

[6] Lu, Y., Brommer, B., Tian, X., Krishnan, A., Meer, M., Wang, C., Vera, D. L., Zeng, Q., Yu, D., Bonkowski, M. S., Yang, J. H., Zhou, S., Hoffmann, E. M., Karg, M. M., Schultz, M. B., Kane, A. E., Davidsohn, N., Korobkina, E., Chwalek, K., . . . Sinclair, D. A. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124–129. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4