晚期肺癌奥西替尼耐药后怎么办？做个基因检测，有时可吃回一代药

这是一个69岁女性病人，2019年确诊肺癌并做了根治手术，但分期比较晚，为IIIA期腺癌，微乳头成分占40%，术后按当时的指南，行术后辅助化疗4周期。一年后2020年出现锁骨上淋巴结转移，基因检测提示EGFR19外显子突变，口服一代靶向药吉非替尼，但7个月后耐药。耐药后重新抽血进行基因检测，提示EGFR19外显子及EGFR 20 T790M突变，果断换三代奥西替尼。近期患者出现大量胸腔积液，胸膜转移，评估病情进展，奥西替尼耐药。再次行胸腔积液NGS基因检测，结果提示EGFR19外显子、EGFR 20 T790M、EGFR20 C797S突变，对于这种奥西替尼耐药后出现C797S继发突变的晚期肺癌，后续治疗该怎么办？

C797S继发突变是奥希替尼耐药后一大原因，也是奥希替尼耐药后的主要机制，占比15%-20%。按照其结构的不同又可分为顺式和反式。具有包括三种类型：

1.C797S顺式（cis）突变为C797S与T790M突变同时出现，并且两者位于同一等位基因上；

2.C797S反式（trans）突变为C797S与T790M突变同时出现，但两者位于不同的等位基因上；

3.C797S单突变为出现C797S突变，不伴有T790M突变。

前期研究显示，无论是一线还是二线用奥希替尼，耐药后都有可能会出现C797S突变。奥西替尼二线使用，耐药后出现上述第一种顺式突变多见，反式突变少见。而奥西替尼一线使用，耐药后出现上述第三种单突变多见。为何突变类型要分得这么细，其原因是不同类型突变，治疗有很大差别。

如果是C797S单突变，可用一代或二代克服，即三代耐药后序贯1代或二代靶向药治疗。从耐药机制看，奥希替尼一线使用，耐药机制较简单，出现C797S单突变，可用回一代，后续可能还有机会用回三代。

对于C797S反式突变，目前的共识是建议一代+三代的方案，即奥西替尼联合吉非替尼的模式。

对于C797S顺式突变，需要采用西妥昔单抗（爱必妥）+布格替尼（曾用名布加替尼）。布格替尼是EGFR、ALK的双靶点药物，已在2022年03月在我国上市，西妥昔单抗联合布格替尼，可以增强布格替尼对EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变的活性。

上述患者基因检测中未明确区分到底是顺式突变还是反式突变，但从前期用药情况来看，奥西替尼二线使用后耐药，顺式突变可能性更大。后续用药建议是布格替尼联合爱必妥，但布格替尼才在国内上市，价格高昂。如果不选择这个治疗方案，也可以考虑化疗联合抗血管生成药药物。

两款有希望的四代EGFR靶向药，BLU-945及CH7233163，可能能够克服奥西替尼耐药后多种突变，但目前均在试验阶段。