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唐本忠院士/秦安军教授/冯光雪教授ACS Nano:分子阳离子化工程AIE光敏剂CTBZPyI,用于治疗细菌感染!

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近年来,由细菌感染引起的疾病迅速增长,严重危及人类生命安全。抗生素滥用导致的抗生素耐药菌株和超级细菌的出现导致了许多常规抗菌药物的失败。因此,开发具有较少或没有细菌耐药性的替代抗菌方法和材料具有重要意义。近年来,研究人员已经开发出阳离子治疗剂来对抗多重耐药菌,并取得了很大进展。这些材料包括抗菌肽、聚电解质、吡啶鎓盐、季铵盐等,它们依靠其阳离子部分来识别细菌并破坏膜以引起细菌消融。然而,低治疗效率和缺乏成像或诊断功能限制了它们在抗菌应用中的潜力。

鉴于此,华南理工大学发光材料与器件国家重点实验室唐本忠院士秦安军教授冯光雪教授合作开发了一种分子阳离子化方法促进ROS,尤其是I型ROS产生的聚集诱导发射 (AIE) 光敏剂,用于光动力治疗耐药细菌。这种阳离子化增强了阳离子部分的电子接受能力,促进了交叉反应,并增加了电子分离和转移过程。所得的光敏剂CTBZPyI总体上表现出显着增强的ROS生成能力,其中羟基自由基生成占主导地位。此外,阳离子化还赋予CTBZPyI在黑暗中与细菌结合能力和适度的细菌灭活能力。进一步的光照射导致出色的抗菌性能,这在很大程度上促进了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染伤口的愈合过程。这种阳离子化有望成为细菌感染治疗的高效I型光敏剂的新策略。



AIE光敏剂的合成与表征

作者合成了两种D-A'-π-A AIEgen,TBZPy和CTBZPy作为中性前体,用碘作为抗衡阴离子的吡啶阳离子化产生TBZPyI和CTBZPyI作为最终的阳离子AIE光敏剂。在TBZPy和CTBZPy 中,选择三苯胺(TPA)或甲氧基取代的三苯胺(CTPA)作为供体,它们也具有典型的螺旋桨结构,有利于构建AIE荧光团。选择苯并噻二唑和苯环作为共受体和π-桥,分别以氰基作为受体。此外,阳离子化还加速了电子分离和跃迁的过程,这对于ROS自由基的产生是必不可少的。


图1 | (A) ROS生成机制和 (B) 分子阳离子化方法促进ROS生成示意图

AIEgens生成ROS机制

作者进一步研究了四种AIE光敏剂的ROS生成能力。作为典型的ROS指示剂,选择 2,7-二氯二氢荧光素 (DCFH) 来验证AIE光敏剂在光照射下的总ROS生成量。TBZPy和CTBZPy的 DCFH荧光增强因子分别为13.6和18.3倍。阳离子化后,TBZPyI和CTBZPyI表现出快速高效的ROS生成能力,白光照射20 s后DCFH荧光增强因子分别为791.6和821.6倍,远高于商业光敏剂亚甲蓝(MB,324.6倍)。这充分证明了阳离子化作为提高ROS生成能力的一般策略的巨大潜力。所有实验结果表明,阳离子化可以大大提高 1O 2的生成效率。


图2 | AIE光敏剂在白光照射下生成ROS

细菌成像和体外光动力灭菌

阳离子化还为AIE光敏剂提供了对各种病原体的结合能力,因为这些病原体带负电荷。考虑到其以HO • 生成为主的最佳ROS产生,作者选择CTBZPyI进行进一步的细菌成像和光动力抗菌实验。CTBZPyI白光照射时能有效产生细胞内活性氧,具有良好的光毒性和细菌杀灭潜力。结果显示,用CTBZPyI进行光动力处理后, 可以清楚地观察到严重的细菌膜损伤, 包括肿胀、分裂和塌陷。CFU平板计数法和SEM实验均表明用CTBZPyI进行光动力处理可以强烈杀灭细菌,这表明阳离子化策略在开发优良抗菌剂方面具有巨大潜力。


图3 | 细菌成像和体外光动力杀菌作用

体内光动力抗菌感染

作者进一步评估了其在小鼠体内MRSA感染皮肤伤口模型中的伤口愈合性能。CTBZPyI + L组在所有组中伤口面积减少最快,感染伤口在治疗后第9天几乎完全愈合。在治疗后第11天测量相对伤口面积表明,CTBZPyI + L组的伤口面积减少到1.4%,而万古霉素组的值被确定为5.5%。苏木精和伊红 (H&E) 染色的结果还显示,CTBZPyI + L组皮肤组织恢复更好,而没有明显的炎症损伤。这些结果清楚地表明,阳离子AIE光敏剂CTBZPyI可以有效杀死细菌并促进感染伤口的恢复,优于万古霉素抗生素对MRSA感染的伤口愈合。


图4 | CTBZPyI对MRSA感染伤口模型的光动力抗感染示意图

结论:总之,作者为光动力抗感染治疗开发了一种通用的分子阳离子化方法,该方法优选地放大了ROS,尤其是I型ROS,产生并引入了通用的病原体结合能力。在进一步增加供体链段的供电子能力后,所得阳离子CTBZPyI的ROS生成量比其中性CTBZPy对应物高45倍。阳离子化还赋予CTBZPy病原体特别是MRSA结合和某些暗细菌灭活能力。进一步的光照射导致抗菌性能大大提高,优于万古霉素抗生素。CTBZPyI在小鼠体内耐药细菌感染的皮肤伤口中表现出优异的伤口愈合性能,并在保持良好生物相容性的同时促进感染伤口的恢复。这里提出的阳离子化分子工程策略有望成为设计光敏剂,尤其是用于抗菌治疗的I型光敏剂的通用方法。

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全文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c01206

来源:高分子科学前沿

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