风湿患者的治疗药物监测怎么做？首个EULAR指导来了！

*仅供医学专业人士阅读参考

6大原则，13项需考虑要点

生物制药的治疗药物监测（TDM）是指利用生物制药的血药浓度和可选的抗药性抗体（ADAb）来指导治疗决策的一门新兴临床药学分支学科。

TDM可能有助于一些临床情况，如对治疗无反应、解释治疗的副作用和确定剂量调整。目前临床上治疗癫痫、精神障碍和感染的小分子药物大多需进行TDM，它也越来越多地应用于生物制药。

在风湿病学中，人们对生物制药TDM的兴趣也在不断增加。然而，对于TDM是否或如何应用于临床实践的指导仍较少。

近期，欧洲抗风湿病联盟 (EULAR) 发布的最新指南里，为炎症性风湿病和肌肉骨骼疾病（RMDs）患者的TDM提供指导，其中共包含6项总体原则和13条需考虑要点。

文献截图

6大总体原则

总体原则是指药代动力学和药效学原理在TDM中的应用，涉及到所有的生物制药，并对比了主动式和反应性TDM。该领域的大多数研究都与类风湿关节炎（RA）有关，但这些原则也可以外推到其他疾病，如脊柱关节炎（SpA）和银屑病关节炎（PsA）。最后，工作组强调需考虑要点应始终以共同决策为基础，在国家（国际）和地方指导方针的背景下决定。6项总体原则如下：

1. 药代动力学和药效学原理为生物制药TDM的解释奠定了基础；

2. TDM是指利用药代动力学数据（生物制药血药浓度和可选的ADAb ）优化患者个体化治疗的原则；

3. TDM分为两大类：主动式TDM是指不考虑临床情况的定期检测，反应性TDM是指针对特定临床场景的检测；

4. 大多数该领域的研究与肿瘤坏死因子抑制剂有关，但其基本原理也可以推广到其他生物制药；

5. 炎症性RMDs患者的治疗方法应符合国际和国家有关疾病管理指南，应在这种情况考虑TDM；

6. TDM应考虑患者的经历和喜好，让患者参与医务工作的临床决策中。

表1：总体原则

13项需考虑要点

1. 生物制药血药浓度的检测应在经过验证的实验室中进行

工作组建议，进行化验的实验室应熟悉生物制药血药浓度检测和具体检测特征，必须按照（国际）国家标准进行验证。

2. ADAb的检测应在经过验证的实验室中进行，最好是采用一种长期一致的检测方法。检测应与同期的生物制药血药浓度一起进行解释

在临床实践中，由于ADAb的存在，通常只有在生物制药血药浓度较低或不存在时才相关。因此，工作组建议首先检测生物制药的血药浓度，只有在没有药物浓度或药物浓度非常低的情况下，才进行ADAb检测。

3. 生物制药血药浓度取决于给药剂量、给药间隔和末次给药日期。在解释生物制药血药浓度时，应考虑影响药代动力学的患者因素，包括体重、甲氨蝶呤联合治疗、疾病活动度和治疗依从性

工作组建议，生物制药血药浓度（和ADAb）检测的血液采样最好在下一次给药前进行，此时血药浓度处于或接近谷底。通过静脉给药，这一点尤为重要，也更容易操作。

一些患者因素也会影响药代动力学参数，如体重、甲氨蝶呤联合治疗、疾病活动度和治疗依从性。

• 体重：在生物制药的固定剂量和体重调整剂量，体重较高的患者血药浓度较低；

• 甲氨蝶呤联合治疗：从治疗开始就联合甲氨蝶呤治疗，血药浓度会更高；

• 疾病活动度：生物制药血药浓度与基线CRP或血沉水平呈负相关。因此，疾病活动度较低的患者往往有较高的生物制药血药浓度；

• 治疗依从性：当患者因依从性不佳或伴随医疗问题（如感染）而延迟使用生物制药时，生物制药血药浓度也将低于预期。

工作组建议考虑到给药剂量、给药间隔和给药途径、末次给药日期，特别是在使用治疗性单抗的情况下，联合甲氨蝶呤治疗。

4. 尽管与临床反应有关联，但由于大多数生物制药适应证缺乏明确的最佳范围，因此不建议使用生物制药血药浓度指导给药

5. 在炎症性RMDs的管理中，不推荐常规使用主动式TDM

6. 可考虑在治疗开始后3个月内检测生物制药的血药浓度以预测未来疗效

7. 反应性TDM可考虑用于炎症性RMDs的治疗

反应性TDM是指针对特定临床场景的检测。例如，TDM可能通过检测与ADAbs相关的低生物制药血药浓度来确定缺乏或无治疗反应的原因。因此，这些数据也可能有助于决定后续的治疗选择。另一方面，在疾病活动度低或缓解期患者，TDM的结果可能提示减量或停用生物制药。这样，反应性TDM就可以与个性化的患者护理相关。

8. 生物制药血药浓度的检测可被考虑用来识别生物制药血药浓度高的患者，这些人群可以减少生物制药的使用

在血药浓度较高的患者中可逐渐减少生物制药的使用。当疾病活动度较高时，如果要达到治疗反应所需的生物制药剂量，很可能高于炎症受到抑制后维持这种反应所需的剂量。这一考虑要点适用的是已使用生物制药的患者，但不适用于治疗诱导期以及治疗早期。且减少生物制药似乎不会影响高血药浓度的患者的疾病活动度。因此，工作组建议检测减少生物制药用量患者的生物药物血药浓度。

9. 应考虑检测生物制药血药浓度以了解临床无反应的情况

在对临床治疗无反应时检测生物制药的血药浓度可以深入了解无反应的根本原因，即区分药代动力学或药效学因素。因此，工作组建议考虑在临床无反应时检测生物制药的血药浓度。

10. 在免疫原性生物制药、临床无反应的情况下，应考虑在检测生物制药血药浓度的同时检测ADAb

ADAb的存在可能与临床无反应有关，包括治疗失败、治疗中断和治疗生存期缩短。ADAb既可干扰生物制药靶点结合，又可通过提高清除率而降低血药浓度，两者都否定了临床反应。

工作组认为，ADAb的存在可以洞察临床治疗无反应的原因。

11. 在发生主要与输液有关的过敏反应的情况下，应考虑检测ADAb

过敏反应是指生物制药给药后立即或不久出现的、可有多种表现的各种反应。此类反应是对ADAb与生物制药形成的复合物的反应。大多数形成的免疫复合体都很小（2-4个免疫球蛋白），不会引起输液反应。在静脉输注生物制药的过程中，大量的免疫球蛋白进入患者的血液。如果患者以前已经形成了大量的ADAb，就会形成大的免疫复合体，可能引发输液反应。

12. 在注射部位反应的情况下，不建议检测ADAb

目前没有可靠的证据表明ADAb的存在与生物制药的注射部位反应之间存在因果关系。工作组认为这种联系不太可能成立，并建议在注射部位反应的情况下不要检测ADAb。

13. TDM的成本效益应根据当地情况和护理标准进行考虑

工作组建议，应结合当地情况和准则考虑TDM对这些因素的影响。与目前使用生物制药治疗炎症性RMDs的做法相比，需要根据已发表的针对相关临床情况的建议进行强有力的经济分析，将现有数据融入到决策分析模型中，以量化TDM的增量成本和后果。

表2：13项需考虑要点

小结

总之，这是第一套EULAR认可的关于炎症性RMDs中对生物制药进行TDM的指南。在临床实践中就是否、何时、何地以及如何在炎症性RMDs中执行和解释生物制药的TDM提出建议。鉴于TDM和更广泛的个性化医疗领域的快速发展，随着更多数据的获得，预计这些需考虑要点中突出的一些未得到答复的问题将得到回答，这可能会促使在未来几年更新这些需考虑要点。

参考文献

[1]Krieckaert C L, van Tubergen A, Gehin J E, et al. EULAR points to consider for therapeutic drug monitoring of biopharmaceuticals in inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases[J]. Ann Rheum Dis, 2022.

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本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：木易

本文审核：陈新鹏 副主任医师

本文责编：橘子

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