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2型糖尿病为何让血管“老得快”

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血管衰老贯穿于年龄相关疾病(如2型糖尿病、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血压)的整个发生、发展及演变过程。大量研究显示,2型糖尿病会加速血管衰老进程,这个过程受多重因素、多种途径影响,是目前学术界研究的热点。近日,河北医科大学第二医院谷国强等在《临床心血管病杂志》发表文章,对相关研究进行了梳理。

血管衰老是心血管系统随增龄或与年龄相关代谢性疾病所发生的动脉功能、结构和机械性改变。血管衰老主要分为两种,一种为某些疾病(包括2型糖尿病、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血压)引起的病理性血管衰老,另一种为健康增龄所致的生理性血管衰老,两者相互交织,加速了疾病和衰老的进程。

衰老血管的显著结构改变表现为弹性动脉管壁增厚、管腔扩张,大、中动脉内膜及中层钙化,小动脉粥样硬化发生。在细胞水平可见衰老血管的内皮细胞、平滑肌细胞形态学异常。此外可见胶原增加,弹力纤维减少、断裂,基质黏多糖沉积增加等。这些变化通常被描述为动脉硬化,并最终引起血管功能上的改变,如僵硬度增加、对血管舒张因子的敏感性降低、血管收缩因子的敏感性增加和血管新生能力降低等。其中,弹性动脉僵硬度增加、顺应性下降、血管修复和新生能力降低以及血管内皮细胞功能障碍是血管衰老的重要特征。

2型糖尿病(T2DM)被认为是一种老年性疾病,可引起动脉硬化及钙化。从组织学角度,T2DM引起的血管衰老可以使血管内膜的内皮细胞,中膜的平滑肌细胞,外膜的成纤维细胞功能受损。从细胞活动角度,炎症、氧化应激、自噬、糖基化终末产物(AGEs)增加伴随着血管衰老的整个过程。

01

血管内皮细胞
害怕血糖反复波动

内膜是血管壁最内层的结构,单纯由血管内皮细胞构成。血管内皮细胞衰老是一个结构和功能改变的病理生理过程,包括血管张力失调,内皮通透性增加,动脉僵硬,血管生成和血管修复障碍等。血管内皮细胞(ECs)的衰老在血管衰老的发生、发展中起着关键作用。

T2DM通过各种不同的途径引起活性氧(ROS)过量产生,并在多个层次上诱导血管内皮细胞衰老。例如,高糖血症会促进线粒体功能障碍并诱导ROS的生成,产生的ROS可以进一步加剧线粒体损伤。同样肥胖、炎症、血脂异常等因素均可以诱导ROS的产生,这些因素都可以通过ROS介导的氧化应激反应导致血管损伤。另外,较高水平的ROS还可以通过降低一氧化氮(NO)的生物利用度、清除生物活性NO等机制,进一步加剧氧化应激反应的发生。

与持续高浓度的血糖相比,波动的血糖对血管内皮细胞功能的危害更大。反复波动的餐后血糖引起单核细胞与内皮细胞黏附,这可能是导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化进展的事件之一。同时,T2DM下的高血糖环境还可以引起血脂异常,导致内皮细胞损伤。因此T2DM患者血管内皮长期暴露于高血糖、高血脂都会导致内皮细胞提前衰老。

慢性炎症反应会引起内皮功能损害。T2DM患者体内的高血糖状态及其产生的ROS,以及T2DM期间炎症小体活化,均可促进慢性炎症的发生和发展。

自噬通路是细胞代谢和内稳态的关键调节因子,对维持血管细胞正常功能起着重要作用。其中自噬体和溶酶体的融合是自噬过程的关键步骤。研究证明,自噬在一些与年龄相关的疾病(如动脉粥样硬化、糖尿病)中减少。当自噬被抑制后,可以通过多种途径导致T2DM的内皮功能障碍。

02

血管平滑肌细胞
因高血糖缩短寿命

血管平滑肌细胞(VSMCs)作为血管壁的基本成分和血管壁中膜内唯一的细胞类型,在血管生理功能中起着至关重要的作用。VSMCs及其合成的细胞外基质(ECM)是动脉收缩张力的主要调节因子,有助于维持外周动脉阻力,调节血压、血流的分布和重新分配以及动脉的修复。有研究发现,T2DM患者血管VSMCs的寿命较正常人显著缩短,且与年龄相比,T2DM在VSMCs衰老中发挥的作用更为重要。T2DM引起的糖脂代谢异常、氧化应激、炎症、自噬等因素同样在血管平滑肌细胞衰老、动脉硬化和血管钙化中发挥着重要作用。

高血糖可以使VSMCs由收缩表型转换为合成表型,还可导致过量的VSMCs在血管内膜及中膜动脉粥样硬化(AS)斑块中沉积,进而发生血管重构。高血糖和弹性蛋白降解产物共同作用,促进VSMCs表达骨钙素等成骨细胞因子,加速血管钙化。

此外,在T2DM条件下,高血糖会抑制自噬、增加VSMCs中血管紧张素Ⅱ分泌,也是促进VSMCs衰老的重要因素。

03

血管外膜
因高血糖而失去弹性

血管外膜包含丰富的细胞外基质,其中主要成分是弹性纤维和胶原蛋白。除此之外,外膜还分布着种类繁多的细胞,包括成纤维细胞、脂肪细胞、祖细胞等,其中最主要的细胞成分是血管外膜成纤维细胞(AFs)。

血管外膜的细胞外基质主要由胶原构成,胶原的组成决定了血管壁弹性和韧性,外膜的胶原成分主要由AFs分泌。在T2DM长期高血糖的环境下,AFs受到刺激会启动氧化应激,导致血管壁胶原纤维发生量和质的改变,最终引起血管顺应性降低、僵硬度增加,这是血管衰老的特征之一。另外,T2DM患者体内的高糖水平可以促进晚期糖基化终末产物(AGEs)和胶原交联,使胶原蛋白质硬而难以水解,由此造成血管壁硬度增加。

单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)是一种重要趋化因子,负责将单核细胞募集到脉管系统的炎性病变中,这是动脉粥样硬化的初始步骤。T2DM患者的AGEs-RAGE系统相互作用可导致MCP-1的表达和分泌增加,因而可以引起血管重构,加剧血管衰老的发生。

血管周围交感神经元释放丰富的营养因子,通过旁分泌信号调节血管功能。Netrin-1是一种可以在细胞外分泌的可扩散蛋白,是神经和血管之间“对话”的常见信号之一,可改善血管外膜重构。然而,T2DM可使主动脉中的Netrin-1显著减少,导致T2DM患者血管外膜重塑。

总之,在2型糖尿病背景下,血管的结构和功能发生改变,这些改变的累积构成了血管衰老的基础。因此,关注并对抗血管衰老,或许是未来治疗2型糖尿病的重要方向之一。


文:河北医科大学第二医院心内科 谷国强 马雅楠 刘德敏

编辑:于梦非 郑颖璠

审核:徐秉楠 闫龑

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