单体药理-中科院1区:厦大团队揭示白藜芦醇跨区域投射改善多囊卵巢综合征机制

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【写在前面】：本期推荐的是由厦门大学生命科学学院妇女儿童医院临床遗传学联合诊断研究中心细胞应激生物学国家重点实验室\厦门大学附属成功医院生殖内科医院等研究团队合作近期发表于Theranostics(IF11.556）的一篇文章，揭示荜白藜芦醇通过卵母细胞-颗粒细胞通讯内的跨区域投射改善多囊卵巢综合征。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Resveratrol ameliorates polycystic ovary syndrome via transzonal projections within oocyte-granulosa cell communication

基本原理：多囊卵巢综合征 (PCOS) 与卵泡发育不良和双向卵母细胞 - 颗粒细胞 (GC) 通讯受损密切相关。鉴于 PCOS 是一种异质性、多因素的内分泌疾病，阐明这种卵巢疾病的病理生理学并确定特定的治疗方法非常重要。

方法：我们基于新生儿三丁基锡 (TBT) 暴露建立 PCOS 大鼠模型，研究天然植物多酚白藜芦醇 (RSV) 的治疗效果和机制。进行转录组分析以筛选显着改变的途径，并在大鼠卵巢中进行了一系列实验，例如定量实时聚合酶链反应（PCR）、蛋白质印迹和鬼笔环肽染色。我们还使用基因表达综合 (GEO) 数据库分析和定量实时 PCR 观察到人类 PCOS 样本的类似变化。

结果：我们首先发现跨区域投射 (TZP) 损伤可能在 PCOS 的病因学中起重要作用，TZP 是介导卵泡中卵母细胞-GC 通讯的特殊丝状伪足。我们使用 TBT 成功建立了 PCOS 大鼠模型，发现过表达的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II β (CaMKIIβ) 抑制了 TZP 组装。此外，在 PCOS 患者的样本中也观察到 TZP 破坏和 CAMK2B 上调。此外，我们证明 RSV 通过增加细胞质钙水平和 CaMKIIβ 的过度磷酸化，通过 TZP 恢复有效改善卵巢功能衰竭和发情周期障碍。

结论：我们的数据表明，CaMKIIβ 的上调可能在调节 TZP 组装中起关键作用，并可能参与与卵巢功能障碍相关的 PCOS 的发病机制。研究 TZPs 和 RSV 作为有效的 CaMKIIβ 激活剂为 PCOS 提供了新的见解和治疗靶点，这有助于改善女性生殖。

【前言】

多囊卵巢综合征 (PCOS) 是排卵功能障碍的主要原因之一，影响全球 6%-20% 的育龄妇女。患有 PCOS 的女性表现出广泛的临床症状，包括临床或生化雄激素过多症、由卵泡生长停止和多囊卵巢变化引起的排卵或无排卵。尽管 PCOS 的高发病率及其对女性健康的不利影响，但 PCOS 的确切病因和发病机制知之甚少。尽管 PCOS 在大多数情况下是家族性的，但环境暴露也被认为在 PCOS 发病机制中起重要作用。内分泌干扰化学物质 (EDC) 由一组化合物组成，可干扰内分泌系统激素调节，从而影响人类生殖和发育。因此，阐明 EDCs 如何诱发 PCOS 至关重要。

PCOS 与 2 型糖尿病、代谢综合征、雄激素过多症和心血管疾病的高发病率有关 。抗雄激素治疗或卵巢功能抑制通常与不良反应有关，患者认为临床上不可接受。因此，临床治疗 PCOS 迫切需要开发其他疗法， 尤其是天然草药疗法 。白藜芦醇（3,5,4-三羟基芪，RSV）是一种天然多酚植物抗毒素，是一种存在于葡萄、红酒和花生中的复音化合物。越来越多的证据表明 RSV 具有多种生物学作用，包括抗氧化、抗炎和抗血栓形成作用。RSV 治疗可改善 PCOS 大鼠小窦和闭锁卵泡数量增加和成熟卵泡数量减少，揭示 RSV 对维持卵泡发生的作用。尽管 RSV 在 PCOS 的治疗中显示出潜在的益处 ，但潜在的机制需要完全阐明。

【结果部分】

1.RSV对TBT引起的动情周期受损和性激素紊乱的保护作用。

2.RSV 改善了 TBT 诱导的卵巢功能衰竭。

3.RSV对TBT暴露大鼠卵巢PCNA表达的影响。

4.RSV 抑制 TBT 诱导的颗粒细胞凋亡。

5.卵巢组织的 RNA-seq 分析揭示了与细胞投射组装和钙离子转运相关的重叠基因表达。

6.RSV 修复了 TBT 诱导的卵母细胞-颗粒细胞通讯损伤。

【结论与讨论】

总之，我们发现了一种由 TZP 损伤介导的 PCOS 发病机制。过量的 CaMKIIβ 螯合单体肌动蛋白以抑制肌动蛋白聚合，导致 TZP 合成失败和 TBT 暴露大鼠卵母细胞和颗粒细胞之间的双向通讯受损。此外，RSV 可改善 TBT 诱导的 PCOS 大鼠的卵巢功能衰竭并恢复发情周期。我们的研究提出了以下潜在机制：RSV 降低 CaMKIIβ 表达，RSV 促进钙离子流入以激活 CaMKIIβ 磷酸化。RSV 恢复 TZP 合成以维持卵泡中的卵母细胞-GC 通讯，从而减轻 PCOS 症状。我们的研究为 PCOS 的发病机制提供了新的视角，并证明 RSV 代表了一种潜在的治疗 PCOS 的自然疗法，这对于改善女性的健康和生殖具有重要意义。

【福利时刻】