sitravatinib和nivolumab治疗肾透明细胞癌的1-2期试验

撰文 | 是晶晶呀

责编 | 翊竑

免疫检查点疗法（ICT）为晚期肾透明细胞癌（ccRCC）患者提供了持久的临床益处。然而，许多患者表现出对ICT的原发性或适应性抵抗。ICT抵抗的一个潜在机制是免疫抑制性髓样细胞的积聚。因此，开发针对免疫抑制性骨髓细胞的治疗策略以克服耐药性并将ICT的益处扩展到更广泛的患者群体至关重要。

近日，美国德克萨斯大学Pavlos Msaouel和Sangeeta Goswami（共同一作）在Science Translational Medicine合作发表题为A phase 1-2 trial of sitravatinib and nivolumab in clear cell renal cell carcinoma following progression on antiangiogenic therapy，本研究进行了一项1-2期试验，以选择最佳剂量的sitravatinib与固定剂量的nivolumab, 联合治疗42例免疫治疗初期对先前抗血管生成治疗无效的ccRCC患者。研究结果表明，sitravatinib治疗后，外周血液和肿瘤微环境中的免疫抑制性髓样细胞减少。本研究提供了一种合理设计的组合策略，以改善晚期ccRCC抗PD-1治疗的效果。

Sitravatinib（MGCD516）是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效靶向TAM（即TYRO3、AXL和MERTK）受体、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、c-Kit、c-MET和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族[1]。临床前数据显示，sitravatinib可以减少肿瘤微环境中免疫抑制性髓样细胞的数量，并将免疫抑制性髓样细胞的表型转变为促炎症表型 [2]。此外，Sitravatinib和PD-1疗法的联合应用提高了肺癌和乳腺癌临床前模型的生存率。基于这些数据，研究人员假设Sitravatinib和抗PD-1药物nivolumab联合应用可以改善晚期ccRCC患者的临床预后。

图. 确定Sitravatinib与nivolumab联合治疗的最佳起始剂量的试验

众所周知，基于疗效和毒性进行剂量探究的1-2期试验优于传统方法，即在1期试验中仅根据毒性进行剂量递增，然后在随后的2期试验或扩展队列中评估疗效。因此，本文作者在这项1-2期临床试验中研究了sitravatinib和nivolumab在免疫治疗中的联合应用，该试验旨在根据观察到的安全性和有效性之间的权衡，以固定剂量的nivolumab优化sitravatinib的起始剂量。

研究针对之前的抗血管生成治疗中出现疾病进展的患者，评估了sitravatinib联合nivolumab在免疫治疗早期ccRCC患者中的安全性和有效性。在这种情况下，与使用nivolumab或TKI单一疗法的既往研究相比，使用sitravatinib和nivolumab的客观缓解率（ORR）更高，无进展生存期（PFS）更长。此外，研究发现120 mg的sitravatinib起始剂量被证明是疗效、毒性和生活质量之间的最佳权衡。根据疗效和毒性权衡标准，150 mg的sitravatinib起始剂量因毒性过大被排除，而60 mg的起始剂量则被排除在外。传统的3+3试验设计会很快将剂量升级为sitravatinib 150毫克的起始剂量，然后将120毫克的sitravatinib起始剂量视为推荐的2期剂量。然而，本项设计继续仔细测试了80和120 mg起始剂量，并在这两种剂量之间的选择摇摆不定，根据剂量限制性毒性（DLT）和早期疗效之间的权衡，没有找到明确的优选。

图. sitravatinib联合nivolumab治疗在先前抗血管生成治疗中出现病情进展的晚期ccRCC患者的疗效结果

为了最终在试验结束时抉择出80和120毫克作为sitravatinib治疗起始剂量，研究者分析了长期疗效结果，包括PFS时间和患者报告结局（PRO）指标，所有这些指标都倾向于将120毫克作为最佳剂量，在疗效、毒性和生活质量之间显示出最佳的权衡结局。目前正在进行的2期和3期临床试验正在使用这一剂量的sitravatinib，以评估不同恶性肿瘤和环境中sitravatinib-nivolumab的治疗组合。

本试验最初旨在评估在CheckMate 025第3阶段试验中登记的接受nivolumab单药治疗的晚期ccRCC患者群体，并在该条件下入组多达60名患者。然而，120 mg起始剂量的sitravatinib与nivolumab联合使用所观察到的有利结果，以及ccRCC快速变化的治疗环境，导致目前的单中心研究提前完成。随后的一项多中心2期试验旨在确定sitravatinib联合nivolumab治疗晚期ccRCC的疗效，该试验是联合免疫检查点疗法和/或TKI（如卡博坦尼和伦伐替尼）进行的。与CheckMate 025相比，参与本试验的患者群体的总体预后风险基线分布稍差。CheckMate 025在其nivolumab单药治疗组中，ccRCC的低危（35%）和低高危（16%）患者比例较高，而中等风险疾病患者比例较低（49%）。

Sitravatinib和nivolumab的组合显示出可接受的毒性特征，很少有患者因不良事件而需要停药。不良事件（AE）对于基于TKI的免疫治疗方案来说十分常见，最常见的AE是腹泻和疲劳[3]。本试验受试者高血压的出现与卡博扎尼相似，且低于阿西替尼或伦伐替尼。与报道的阿昔替尼、卡博扎替尼或伦伐替尼相比，使用sitravatinib和nivolumab观察到的手掌-足底红细胞感觉障碍较少[4]。没有发现免疫介导的意外不良事件；需要大剂量糖皮质激素的患者比例与其他基于TKI的免疫检查点方案相似，低于nivolumab和ipilimumab等联合免疫检查点疗法观察到的比例。在整个治疗过程中，sitravatinib 52.4%的剂量减少率与伦伐替尼68.8%的剂量减少率相当。

该试验设计能够前瞻性地评估靶向治疗在外周和肿瘤内免疫亚群中单独或联合ICT的效果。研究发现，基线外周血NLR与sitravatinib + nivolumab联合治疗的疗效相关，与nivolumab单药治疗的疗效相似。sitravatinib单独或与nivolumab联合使用均未降低外周血NLR，这可能解释了为什么基线NLR升高预示着联合方案的不良反应。相反，肝髓样细胞群可能导致肝转移患者的ICT抵抗，临床前证据表明，sitravatinib可以减少免疫抑制的髓样细胞。因此，实验中注意到，在服用sitravatinib后，免疫抑制性VISTA（T细胞活化V结构域Ig抑制剂）和CD38髓样细胞的丰度降低，这为观察到的临床症状提供了潜在的机制原理。Sitravatinib靶向免疫抑制性髓系细胞的能力值得注意，因为抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）治疗后VISTA表达增加之前已被证明是一种潜在的耐药机制，而CD38髓样细胞被证实与免疫抑制和PD-1/PD-L 1治疗的耐药机制相关。临床前研究表明，除了在免疫组织的作用外，sitravatinib还直接影响肿瘤细胞。本研究中的CyTOF数据集中呈现了sitravatinib单独或与nivolumab联合对免疫细胞亚群的影响，而NanoString数据表明肿瘤内在通路，譬如受体酪氨酸激酶和VEGF信号通路下调。总之，这些数据表明，sitravatinib可能通过调节肿瘤细胞和免疫细胞亚群来调节肿瘤免疫微环境。

本研究有几个局限性。首先，这是一项单中心试验，在免疫治疗组合被批准为ccRCC的标准一线治疗方案之前启动。此外，该研究还受到可供分析的肿瘤活检样本数量的限制。尽管如此，试验为在多种肿瘤类型中使用起始剂量为120 mg的sitravatinib联合抗PD-1治疗的大型临床试验提供了强有力的理论依据。这些努力还将有助于更深入地研究sitravatinib对抗肿瘤免疫的影响，并将指导晚期ccRCC的治疗决策。

综上所述，这项sitravatinib和nivolumab联合治疗对先前抗血管生成治疗无效的晚期ccRCC患者的1-2期研究显示，该方案临床活性高，毒性可控，并具有良好的相关免疫效果。该方案的广泛适用性已为随后使用本研究中确定的120 mg剂量的sitravatinib与nivolumab联合治疗所进行2期和3期临床试验提供了依据。

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abm6420

参考文献

[1] V. Makker, M.H. Taylor, C. Aghajanian, A. Oaknin, J. Mier, A.L. Cohn, M. Romeo, R. Bratos, M.S. Brose, C. DiSimone, M. Messing, D.E. Stepan, C.E. Dutcus, J. Wu, E.V. Schmidt, R. Orlowski, P. Sachdev, R. Shumaker, A. Casado Herraez, Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer, Journal of clinical oncology :official journal of the American Society of Clinical Oncology,38 (2020) 2981-2992.

[2] P.F. Thall, R.C. Herrick, H.Q. Nguyen, J.J. Venier, J.C. Norris, Effective sample size for computing prior hyperparameters in Bayesian phase I-II dose-finding,Clinical trials (London, England), 11 (2014) 657-666.

[3] M.D. Hellmann, L. Paz-Ares, R. Bernabe Caro, B. Zurawski, S.W. Kim, E. Carcereny Costa, K. Park, A. Alexandru, L. Lupinacci, E. de la Mora Jimenez, H. Sakai, I. Albert, A. Vergnenegre, S. Peters, K. Syrigos, F. Barlesi, M. Reck, H. Borghaei, J.R. Brahmer, K.J. O'Byrne, W.J. Geese, P. Bhagavatheeswaran, S.K. Rabindran, R.S. Kasinathan, F.E. Nathan, S.S. Ramalingam, Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer,The New England journal of medicine, 381 (2019) 2020-2031.

[4] B.I. Rini, E.R. Plimack, V. Stus, R. Gafanov, R. Hawkins, D. Nosov, F. Pouliot, B. Alekseev, D. Soulières, B. Melichar, I. Vynnychenko, A. Kryzhanivska, I. Bondarenko, S.J. Azevedo, D. Borchiellini, C. Szczylik, M. Markus, R.S. McDermott, J. Bedke, S. Tartas, Y.H. Chang, S. Tamada, Q. Shou, R.F. Perini, M. Chen, M.B. Atkins, T. Powles, Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma,The New England journal of medicine,380 (2019) 1116-1127.

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