裴唯珂：记录细胞的前世今生，撬起生命发育过程的黑箱 | 创新35人专栏

1 月 22 日，由 DeepTech 携手络绎科学举办的“MEET35：创新者说”论坛暨“35 岁以下科技创新 35 人”2021 年中国线上发布仪式成功举行。来自科学界和产业界的人士在云端共同见证了新一届中国青年科技领军人物登场。

络绎科学邀请到了“创新 35 人” 2021 中国入选者西湖大学助理教授裴唯珂，做客直播间，就新一代DNA条形码技术的创新成果进行分享。

作为“先锋者”入选“创新 35 人”的裴唯珂博士，主导开发了新一代条形码技术来记录细胞命运，这项新技术为发育生物学与再生医学的研究提供了新工具，以撬起生命发育过程的黑箱。

获奖时年龄：34 岁

获奖时职位：西湖大学助理教授

获奖理由：裴唯珂主导开发了 DNA 条形码系统以及单细胞谱系示踪技术，实现了以定量的方式精细解析机体在自然状态下的发育过程。这项新技术正在改变发育生物学传统的研究范式，有望推动其向系统性的、大数据驱动的方向发展。

自然界所有的多细胞生命都是从单个细胞开始，经过一系列细胞命运决定事件，最终发育成组织分明、井然有序的个体。不过，单细胞如何一步步构建机体所需的各种组织和器官仍是未解之谜。

面对复杂的多细胞生命体，已有的研究方法存在分辨率过低或对细胞生理功能产生干扰等缺陷，限制了人们对机体发育过程的观察与探索。对此，裴唯珂主导开发了名为“Polylox”的遗传条形码技术（图1）。通过在活体动物体内生成 180 万种内源的 DNA 条形码，该技术可以无创、高分辨率地标记细胞。通过测序追踪 DNA 条形码在母细胞与子细胞之间的流向，研究者可以重建器官在自然状态下的发育图谱。

图 | Polylox DNA条形码系统。 A, Polylox生成随机重组的DNA条形码的工作原理。 B, 通过Polylox DNA条形码的流向重建 细胞谱系的原理。

在此基础上，裴唯珂还主导开发了新一代 RNA 条形码技术—— PolyloxExpress，并成功实现了单细胞精度的造血干细胞命运示踪。RNA 条形码技术能够以定量的、大数据驱动的方式精细解析发育过程，使研究者可以在一天之内勾勒出整个免疫发育过程的分子调控蓝图。目前，该系统被世界各地几十家知名实验室用于肿瘤、神经、胚胎、生殖系统等多个领域的研究。

除了可以解析生理条件下的机体发育，DNA 和 RNA 条形码技术还能用于重建复杂的病理学过程（比如肿瘤发生或神经退行性疾病）。裴唯珂及团队正在应用条形码技术追踪机体对病毒感染的响应、寻找肿瘤细胞的起源、解析免疫治疗的机制，并探索体外生产类器官的新方法。“如同人类通过观测几颗星辰为起点去窥探整个宇宙的奥秘一样，我们通过与不同领域的科学家合作，期望以条形码技术为钥匙，打开人类疾病新认知的大门。”裴唯珂表示。

此外，通过与人工智能技术相结合，条形码技术有潜力精准预测细胞发育命运，从而在全新的维度理解人类器官发育与疾病，提供新的治疗策略和药物靶点。未来，条形码技术有望成为新一代的平台型技术，服务于多个生命科学与医学产业。

开发突破性技术，用条形码追寻细胞的前世今生

2012 年，裴唯珂于北京师范大学获得细胞生物学硕士学位，期间主要研究细胞骨架与植物细胞的发育，发现了微丝刷状缘结构的生理学功能。之后，裴唯珂在德国海德堡大学攻读博士学位，师从 Hans-Reimer Rodewald 院士，并于 2018 年获得免疫学博士学位。博士期间，裴唯珂对细胞命运选择背后的底层逻辑非常着迷，在强烈好奇心的驱使下，裴唯珂从零开始开发了⼀项全新的遗传条形码技术—— Polylox，并应⽤该技术在造⾎⼲细胞中⽣产内源的遗传条形码，以此来追踪免疫系统发育。

尽管单细胞测序技术在过去数年中有了⾰命性进展，但其仍⽆法在完整器官中解析细胞的发育起源与分化命运。裴唯珂及团队开发的条形码技术却可以做到这⼀点。通过 Polylox 技术，⼈们现在能以前所未有的精度破译体内的细胞谱系信息。

通过与系统⽣物学家和⽣物信息学家的紧密合作，裴唯珂及团队应⽤ Polylox 条形码技术重建了整个免疫系统从造⾎⼲细胞分化为成熟免疫细胞的完整历程，进⽽发现了免疫系统的髓系-淋巴系‘二叉树’发育路径（图2）。这项⼯作⾸次在⽣理条件下定量解析了造⾎⼲细胞发育命运的异质性。Polylox DNA 条形码技术以及其带来的科学发现，为理解造⾎系 统中的细胞命运决定提供了新视⻆，并为推进细胞疗法或解析血液系统疾病的细胞起源打下关键基础。

图 | 应用Polylox DNA条形码技术追踪生理状态下造血干细胞的发育命运。A, 在体遗传标记、追踪造血干细胞发育轨迹的流程图。HSC,造血干细胞。B, 通过非侵入的Polylox条形码重建自然状态下小鼠血液与免疫系统的经典二叉树发育轨迹。Ery，红细胞前体细胞。Gr,粒细胞。

新⼀代RNA条形码技术——PolyloxExpress

2018 至 2020 年，裴唯珂在德国癌症研究中心进行博士后研究，致力于开发新一代条形码技术，并将其应用于研究造血干细胞分化命运的调控机制。为进一步在更高精度上揭示免疫发育过程中细胞命运决定的分子机制，裴唯珂在 Polylox DNA 条形码的基础上，开发了RNA 条形码技术（PolyloxExpress），成功实现了单细胞精度的谱系示踪，并鉴定了调控造血干细胞分化的基因Hoxb2。

谱系示踪技术可以揭示细胞命运但是缺少分⼦信息，⽽单细胞转录组数据虽能提供细胞分⼦信息的‘快照’但却无法解析其发育命运，因此单细胞⽔平整合细胞命运与基因表达仍是巨大挑战。裴唯珂及团队通过结合谱系示踪与单细胞测序这两大技术的优势，对单个造⾎⼲细胞的分化命运进⾏在体追踪，绘制了造⾎过程中单个细胞基因开启或关闭的转录组景观，揭示了造⾎⼲细胞如何分化下游成熟细胞。他们发现命运不同的造⾎⼲细胞克隆位于转录图谱的不同区域，并以此进⼀步鉴定了造血⼲细胞命运相关的基因表达特征（图3）。这项⼯作为探索谱系决定和命运选择的分⼦机制提供了全新的切⼊点。

图 | 应用PolyExpress RNA条形码系统对造血干细胞的命运和行为进行单细胞谱系追踪。

该内源条形码技术引发了学者们极⼤的兴趣，遍布世界各地的众多实验室已经开始使⽤这项新的条形码⼯具研究包括⼤脑、⼼脏、肌⾁、⾎管、肝脏、胰腺以及生殖系统在内的多种器官。此外，Polylox 条形码技术还是解析肿瘤形成与转移、病毒感染以及许多其他重⼤⼈类疾病的强⼒⼯具。

条形码技术的拓展——肿瘤免疫治疗领域

在⼲细胞领域深耕多年后，裴唯珂将条形码技术拓展⾄肿瘤免疫。2020 至 2021 年，裴唯珂在哈佛医学院/布莱根妇女医院进行博士后训练，师从 Vijay Kuchroo 教授，研究免疫调节与肿瘤免疫治疗。期间，他研究了 Tim3 如何调控机体对急性髓系⽩⾎病（AML）的抗肿瘤免疫应答。

Tim3 在⽩⾎病干细胞⾼表达，并作为检验点分⼦有免疫抑制功能，因此被视为⾮常有前景的⾎液肿瘤治疗靶点。尽管临床实验展现了 Tim3 单抗对 AML 的治疗效果（超过 50% 的病⼈响应），但⼈们对 Tim3 在造⾎系统中功能的理解仍远远不⾜。结合前期数据，裴唯珂提出 Tim3 可能保护⽩⾎病⼲细胞免于炎症性死亡的假说，针对 Tim3 的免疫疗法可能同时靶向⽩⾎病⼲细胞和免疫细胞，以此激发抗肿瘤反应。因此，他将条形码技术带到了肿瘤免疫领域，解析Tim3 在肿瘤发⽣过程中的功能。此外，裴唯珂正在开发第三代条形码系统，致力于整合肿瘤微环境中表达 Tim3 的肿瘤细胞的空间定位、细胞命运以及细胞-细胞互作等关键信息。

遗传条形码技术不仅在基础研究中作⽤重⼤，还在理解⼈类疾病⽅⾯拥有巨⼤潜⼒。鉴于裴唯珂在肿瘤免疫治疗领域的工作，他获得了美国癌症研究所著名的 CRI Irvington 博⼠后研究奖，并被 CRI 选为 Eugene V. Weissman fellow（每三年选⼀⼈，颁发给CRI 认可的最优秀的博⼠后研究员之⼀）。

建立完整研究体系，进行逐步深入的原创性研究

2022年，裴唯珂加入西湖大学，任研究员、博士生导师，并建立了发育免疫学实验室。在不同的求学与科研阶段，裴唯珂分别在技术开发、机制研究、靶点验证等不同层面进行投入，这些方向的投入帮助他的实验室建立从上到下完整的研究体系，从而进行逐步深入的原创性研究。

裴唯珂所从事的条形码系统以及单细胞谱系示踪技术，作为一个新兴领域被 Science 杂志评为 2018 年度科学突破之首。这项技术正在改变生命科学的研究范式，有望推动生命科学向系统性的、大数据驱动的方向发展。

谈到下一阶段的计划，裴唯珂计划在现有条形码技术的基础上，整合发育生物学、免疫学、系统生物学、合成生物学等多个学科，开发多维度的单细胞谱系示踪技术，从遗传、转录、表观以及空间、时间等多个层次研究细胞命运的调控机制。同时，他还将结合单细胞多组学技术全面解析免疫系统发育与衰老相关机制，并探索诱导干细胞分化、谱系重编程等体外再生免疫细胞（NK 细胞等）的新方法，发展新型细胞治疗技术（CAR-NK 等）。另外，也会追踪免疫细胞（T 细胞、B 细胞、髓系细胞等）在病毒感染、血液肿瘤、神经炎症等疾病下的响应，并结合 CRISPR 筛选鉴定肿瘤免疫及感染免疫新靶点。

裴唯珂表示，他期望研究成果可深化对免疫发育调控网络的理解，从发育生物学角度为免疫相关疾病提供新靶点和治疗策略。此外，他也会和其他生物学实验室紧密合作，探索多种复杂实体器官（如胚胎、大脑等）的发育与再生机制。

裴唯珂实验室已开始招收博士研究生，并长期招聘博士后、助理研究员、科研助理以及访问学生。期待对科学有热情的候选人加入，一起开启一场激动人心的冒险。（联系邮箱：peiweike@westlake.edu.cn）

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