细说Brugada综合征：是什么？为什么？怎么办？| 高分述评

Brugada综合征是一种遗传性心脏病，具有典型的特征性心电图模式，可增加相对年轻或健康患者的室上性/室性心律失常和心源性猝死（SCD）风险。目前，在Brugada综合征诊断、心律失常风险预测和管理方面仍存在一定的挑战性。近日，Heart发表的综述对Brugada综合征的诊断、流行病学、遗传学、病理生理学、风险分层及管理的最新见解进行了汇总。现整理如下，以飨读者。

流行病学和临床表现

自发1型心电图定义的成人Brugada综合征的患病率在欧美和亚洲分别为0%–0.10%和0%–0.94%。男性的发病率较高（或高达90%），首发症状通常在三四十岁发生，症状可从晕厥到SCD不等，可由短偶联间期诱发的多形性室速/室颤导致。

值得注意的是，大多数新确诊的患者没有症状（64%），有晕厥史（30%），小部分患者（6%）可出现心脏骤停，仍有部分导致SCD的Brugada综合征未被诊断（未知比例）。

临床诊断

除右心前区导联ST段呈特征性的凹面向上型抬高外，Brugada综合征通常还可表现为晕厥或SCD。大多数新发患者无症状，经家族筛查或药物激发试验（钠通道阻滞剂）后有典型的Brugada心电图表现。

对于Brugada综合征，最新专家共识给出了以下标准（图1A）：①自发性1型Brugada综合征心电图模式（凹型）；或②钠通道阻滞剂或发热诱发的1型Brugada综合征心电图模式，但仅在基线检查有2型或3型心电图（图2），且伴至少一种Shanghai危险评分的附加标准时应用（图1B）。

图1 Brugada综合征的诊断标准

A. 流程图；B. shanghai评分给出的额外标准

图2 Brugada综合征的3种心电图类型

1型：V2导联呈穹窿样ST段抬高、J点抬高≥2mm（深灰色）、终末ST段抬高≥2 mm（浅灰色）；

2型：V2导联ST段马鞍样抬高、J点抬高≥2mm（深灰色）、终末ST段抬高≥1 mm（浅灰色），之后为正向T波；

3型：V2导联ST段马鞍样抬高、J点抬高≥2mm（深灰色）、终末ST段抬高＜1 mm（浅灰色）

在诊断时，除外其他可导致凹型心电图的情况（即表型模拟，图3A）至关重要。额外的心电图特征或有助于识别真实的Brugada综合征心电图（图3B）。

图3 A. Brugada综合征表型示例；B.或有助于识别真实Brugada综合征心电图模式的两种心电图方法：①右心前角β＞58°；②V1或V2导联三角波持续时间＞160 ms

既往指南未给出药物诱发1型心电图的额外标准，因此Brugada综合征或存在过度诊断。鉴于钠通道阻滞剂激发试验在5%的健康受试者中呈阳性，因此仅可在缺乏自发性1型Brugada综合征心电图的疑似患者中进行。

以下征象或表明患者可进行激发试验，①提示Brugada综合征（如发热期间）的既往心律失常或心脏骤停；②Brugada综合征家族史或不明原因的SCD、③可疑心电图（2型、3型）。

遗传学

目前，在Brugada综合征患者中，SCN5A基因突变是唯一证实的致病基因。然而，仅约21%的患者携带了潜在的SCN5A致病基因，因此还存在SCN10A、HEY2等20多个其他的致病基因。基因突变产生的净效应为钠离子和钙离子内流相对减少或钾离子外流相对增加。

此外，现在越来越认为Brugada综合征或与多基因相关。多种基因的突变可增加疾病易感性。

病理生理学

有学者认为，跨室壁复极离散度增加和去极化改变伴传导缓慢（尤其是RV/RVOT）是Brugada综合征心电图模式和心律失常发生的基础（图4）。

虽然最初Brugada综合征被定义为纯粹的电学疾病，但现在越来越认为其与心脏结构异常相关。虽然常规超声心动图通常显示心脏正常，但MRI和CT可观察到细微的异常，包括RVOT 扩张、右室射血分数降低和右室壁运动异常。

此外，活检还发现Brugada综合征患者（除外ARVC后）存在细微的心肌病改变，且RV/RVOT的纤维化水平更高，缝隙连接蛋白CX43表达下降。

这些结构变化或为电干扰和/或离子通道功能障碍的原因/结果。同时，结构异常也可解释为什么患者在中年出现Brugada综合征症状，提示发生潜在病理学改变需要时间。相比之下，电干扰可能是Brugada综合征患儿年轻时发病的主要原因。

与起源无关，结构异常可导致传导阻滞，并促进折返性心律失常的发生（图6B）。对纤维组织间的存活心肌组织进行导管消融或可消除这种致心律失常基质，从而消除Brugada心电图模式，减轻心律失常负担。

图4 Brugada综合征的病理生理机制

A. 电学机制、复极假说

B. 结构异常

图5 病理生理概述

危险分层

有心脏骤停、心律失常性晕厥或室性心律失常病史的Brugada综合征患者，未来发生室速/室颤的风险较高。在有既往心脏骤停史的患者中，心脏事件发生率（持续性室速/室颤或SCD）为每年7.7%，10年内为11%-48%。

无症状患者和既往晕厥患者的年心脏事件发生率分别为0.5%和1.9%。然而，与健康人群相比，无症状患者心律失常事件风险仍增加，存活率也较低，60%-80%的Brugada综合征心脏骤停患者既往无症状。因此，需要更多的危险标志物来评估无症状患者的事件发生率。

在风险预测中，电生理检查（EPS）的价值一直存在争议。例如，FINGER注册试验显示EPS诱发试验在SCD家族史患者中无预测价值；荟萃分析则显示，EPS诱发试验具有一定的预测价值，但无法可靠地识别低风险患者。

外周导联1型心电图模式、QRS碎裂波、I导联S波及早期复极模式等心电图指标与室颤/室速增加相关，但其预后意义尚需进一步试验验证。

SCN5A突变被认为是心律失常/SCD的危险因素，尽管其预测性能与年龄和种族高度相关，但Shanghai评分中将其作为一种风险因素（图1）。更为重要的是，可在携带致病性突变的患者中进行级联筛查。突变携带者可进行进一步评估，必要时可进行生活方式改善和药物治疗。多基因风险评分有助于预测钠通道阻滞剂激发试验的反应，且或具有预测心律失常和SCD风险的潜在价值。

鉴于单个参数的预测能力有限，目前已提出包含多个预测因素的风险评分模型。一项多中心试验证实，在预测Brugada综合征风险方面，疑似心律失常相关晕厥、自发性1型心电图、1型心电图模式和外周导联早期复极异常四个主要危险因素，具有叠加效应。Shanghai评分在预测高危和低危患者的心律失常事件方面有效，但在中危患者中的预测价值较低。因此，尚需新的评分模型（结合遗传、电生理、年龄、性别等因素）来预测患者风险。

管理和治疗

建议所有Brugada综合征患者避免室颤和SCD的潜在诱因，包括某些（非）心脏药物和过量饮酒，同时积极应用退烧药物治疗发热。

值得注意的是，某些药物和Brugada综合征相互作用的循证证据尚未完善，因此应平衡风险。其他治疗措施可根据患者是否有症状进行选择，如图6。

图6 Brugada综合征管理流程

根据最新指南，蓝色表示Ⅰ类建议，灰色表示Ⅱa或Ⅱb类建议。目前对自发性1型心电图模式（*）的无症状患者的管理仍存在争议，可考虑进行危险分层

1.症状性患者

近期指南和共识均建议，症状性Brugada综合征患者采用植入式心律转复除颤器（ICD）进行治疗（I类推荐）；同样建议既往心脏骤停或有持续性室速/室颤的患者进行ICD治疗。

对于有晕厥病史的患者是否应行ICD治疗，指南/共识持不同意见。全面的病史记录对区分心律失常性晕厥和非心律失常性晕厥至关重要。近期的ESC晕厥指南建议，发生不明原因晕厥的自发性1型心电图患者可考虑进行ICD治疗，SCD风险较低的Brugada综合征可应用植入式循环记录仪（ILR）进行治疗（IIa类建议）。

虽然ICD是SCD的最终预防措施[除设备相关并发症风险（风险＞获益）和不恰当反复电击外]，但其在低风险患者中的获益仍有待商榷。

当ICD禁忌或患者不接受时，奎尼丁长期治疗或可显著获益。有危险因素的无症状患者也可进行奎尼丁治疗，尽管其疗效尚不确定。

除此之外，西洛他唑、贝普地尔和地诺帕明也可抑制室性心律失常。然而，这些药物并不总是有效或副作用较大。

导管消融致心律失常基质可预防室性早搏（可触发心律失常），从而减少室性心律失常复发。然而，这种方法在高危患者（室速/室颤反复发作）中应用似乎更合理，在低危患者中的作用仍有待明确。

2.急性期管理

当患者出现室速或心律失常风暴时，可考虑应用异丙肾上腺素或奎尼丁进行急性期治疗。

常用的抗心律失常药物，如胺碘酮和普鲁卡因胺等（具有钠通道阻滞特性），应禁忌使用。

积极纠正所有潜在诱因，如电解质紊乱和发热。

3.无症状患者

目前大多数Brugada综合征患者是通过基因筛查发现的，因此无症状患者的管理越来越重要。

在无症状患者中，自发性1型心电图是室性心律失常唯一明确的独立危险因素。

在无症状Brugada综合征患者中，EPS阳性和其他临床或遗传突变因素的价值仍未确定。

通常不建议无症状患者植入ICD进行治疗。

在无症状患者中，避免触发因素可能是唯一的治疗方法。

医脉通编译自：E Madelief J Marsman, Pieter G Postema, Carol Ann Remme. Brugada syndrome: update and future perspectives. Heart 2022; 108:668–675. doi:10.1136/heartjnl-2020-318258.