卜鹏程团队总结肌酸在肿瘤进展中的双向作用

肌酸是哺乳动物体内天然存在的一种含氮有机酸。它可以转化为磷酸肌酸，为肌肉和神经组织提供能量。过去的研究表明，肌酸及其类似物环肌酸可以抑制皮下肿瘤的生长，认为它们是抑制癌症的代谢物。然而，最新研究证明了肌酸对癌症转移的促进作用。小鼠原位肿瘤模型证实，肌酸可以促进胰腺癌、结直肠癌和乳腺癌的侵袭和转移。因此，肌酸在癌症进展中具有相当复杂的作用（图1）。

图1 肌酸在肿瘤进展中的双向作用

2021年6月，中国科学院生物物理研究所卜鹏程团队在Cell Metabolism杂志上发表了题为Creatine promotes cancer metastasis through activation of Smad2/3的研究论文，发现体外补充和体内合成肌酸能够通过激活MPS1-SAMD2/3通路促进结直肠癌的转移。文章发表后得到了领域内权威专家的高度关注和认可，受邀为Trends in cell Biology杂志上撰写了题为The two sides of creatine in cancer的综述文章，并于2022年4月以封面发表。综述的第一作者为中科院生物物理所2016级硕博连读生张丽雯，卜鹏程为通讯作者。该综述系统地总结了肌酸的代谢和生理功能，肌酸对于皮下肿瘤生长的抑制以及对癌症转移的促进作用，并且提示肿瘤患者在考虑补充肌酸时应更加谨慎。

1. 肌酸的代谢及生理功能

肌酸是一种含氮有机酸，在人体内大量存在。人体每天从富含肌酸的饮食中（例如鱼、家禽和的红肉）可以获得约 2-4 克肌酸。此外，肌酸在肾脏和肝脏中以甘氨酸、精氨酸和蛋氨酸为原料，通过L-精氨酸：甘氨酸脒基转移酶 (GATM) 和 S-腺苷-L-蛋氨酸：N-胍基乙酸甲基转移酶 (GAMT) 催化的两步反应合成，肌酸通过肌酸转运蛋白 SLC6A8 从循环中转运到靶细胞，被肌酸激酶磷酸化形成磷酸肌酸。磷酸肌酸参与 ATP 代谢，为肌肉、大脑和其他能量密集型器官提供能量。肌酸和磷酸肌酸以几乎恒定的速率以非酶促的形式不可逆地转化为肌酐（约为每天总肌酸的 2%），最终随尿液排出体外（图2A）。

肌酸是广泛用于改善肌肉质量和功能的补充剂之一。肌酸还具有抗肥胖和病毒感染的特性，并保护组织免受缺氧和缺血造成的损伤。临床上，补充肌酸对治疗亨廷顿病、帕金森病等神经退行性疾病和神经肌肉疾病有很好的疗效。近年来，越来越多的研究关注肌酸在癌症中的作用，发现肌酸及其类似物通过调控肿瘤细胞或肿瘤微环境中CD8+ T细胞的能量缓冲来抑制肿瘤生长。一些临床实验也开始尝试通过补充肌酸来改善癌症患者的肌肉质量。然而，新的证据表明，肌酸能够促进癌症的进展和转移（图2B）。

图2 肌酸的代谢及肌酸代谢与癌症的临床关联

2. 肌酸抑制皮下肿瘤的生长

快速增殖的癌细胞需要大量的能量来维持生长。在这种情况下，消耗能量可能是限制癌细胞增殖的有效策略。肌酸类似物——环肌酸被肌酸激酶有效磷酸化形成磷酸环肌酸。磷酸环肌酸在结构上与磷酸肌酸相似，但由于其独特的动力学和热力学特性，很难被反向催化释放 ATP。因此，磷酸细胞肌酸可能通过捕获从细胞内线粒体或细胞外环境转运到细胞质的 ATP 来充当能量消耗剂。

此外，肌酸还可以直接调控免疫细胞来抑制肿瘤生长。CD8+ T细胞具有抑制肿瘤细胞特性，CD8+ T细胞的活化和增殖是一个耗能过程。肌酸通过调控CD8+ T细胞中的 ATP水平来调控其抗肿瘤活性（图3）。

图3 肌酸和环肌酸通过直接靶向癌细胞或调控CD8+ T细胞来抑制小鼠和大鼠皮下模型中的肿瘤生长

3. 肌酸促进肿瘤转移

尽管有证据表明肌酸具有抗肿瘤作用，但新兴研究表明肌酸能够促进癌症发展，特别是促进癌症侵袭和转移(图4)。在肥胖驱动的小鼠乳腺癌模型中，脂肪细胞通过提高GATM 表达增加肌酸生成，提高ACSBG1的表达增加乳腺癌细胞中ATP的产生。脂肪细胞向乳腺癌细胞传递肌酸并最终形成磷酸肌酸，促进肿瘤增殖。在肝转移小鼠模型中，结直肠癌细胞和胰腺癌细胞分泌CKB (肌酸激酶)，CKB催化肌酸在肝脏微环境中形成磷酸肌酸。肿瘤细胞通过吸收磷酸肌酸来促进其生长。此外，外源性和内源性肌酸通过 MPS1 介导的 smad2/3 激活促进肿瘤转移。胰腺癌的肿瘤微环境诱导胰腺癌细胞合成肌酸并上调CKB的表达，从而通过磷酸肌酸介导的能量缓冲促进侵袭和迁移。

图4 肌酸促进肿瘤生长和转移

4. 总结与展望

肌酸被广泛用于促进肌肉生长和神经系统疾病患者的临床治疗。先前的研究表明，肌酸及其类似物在体外和体内都能有效抑制癌细胞的生长。然而，新兴研究表明肌酸能够促进癌症进展和转移。这些科学研究在某些方面使肌酸在癌症中的确切功能变得更加模糊。该综述总结了肌酸在不同情况下的抗肿瘤和促肿瘤作用，有助于更好地了解肌酸在癌症中的精确功能，为癌症治疗提出有效的策略。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0962892421002300?via%3Dihub

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