干细胞领域又迎来一项重要进展。
4 月 13 日，北京大学生命科学学院邓宏魁教授团队在 Nature 上在线发表利用小分子化合物重编程细胞命运的最新研究成果。新闻稿指出，受低等动物再生过程启发，通过还原中间可塑性状态，该团队首次在国际上报道使用化学小分子诱导人成体细胞转变为多潜能干细胞的案例。
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这也是邓宏魁团队在利用化学方式诱导多能干细胞领域的又一突破性进展。早在 2013 年，其团队在首次通过完全使用小分子化合物逆转了 “发育时钟”，把小鼠体细胞重编程为多能干细胞（chemically induced pluripotent stem cells，CiPS 细胞）。
多能干细胞 (Pluripotent Stem Cells) 是一类具有自我更新、自我复制能力的多潜能细胞，能够分化出多种人体细胞和组织。其在细胞治疗、药物筛选和疾病模型等领域具有重要的应用价值，也是再生医学领域最为关键的 “种子细胞”。
“化学重编程诱导多潜能干细胞的研究为体细胞重编程开辟了一条全新的路径，这不仅有助于更好地理解细胞命运决定和转变机制，而且为未来再生医学治疗重大疾病带来新的可能。” 邓宏魁在北大官方新闻稿中说。
图 | 邓宏魁教授（来源：北京大学生命科学学院官网丨点击照片查看详细专家信息↑↑↑）
邓宏魁是化学诱导重编程领域的重要开拓者。他现在是北京大学博雅讲席教授、特聘教授、北京大学干细胞研究中心主任以及清华 - 北大生命科学联合中心成员。其实验室的研究方向是体细胞重编程、细胞命运调控、再生医学，重点研究如何通过调控细胞命运获得多潜能干细胞和各种功能性细胞。近年来，该团队已经将化学编程策略扩展到了调控细胞命运的不同应用上。
今年 2 月，他们联合在 Nature Medicine 上发表了一项研究进展，在研究中，他们建立了人 CiPS 细胞向胰岛细胞的分化制备方案，并获得了功能成熟的人 CiPS 细胞来源的胰岛细胞，同时还在非人灵长类糖尿病动物模型中验证了安全性和有效性。
历时 9 年，纯化学诱导人成体细胞转化为多能干细胞
长久以来，邓宏魁实验室一直专注于体细胞重编程以及再生医学领域。2013 年，他们首次在 Science 杂志上报道了一种新型的化学诱导方式，即利用 4 个小分子化合物将小鼠成体细胞转化为多能干细胞。
（来源：Science丨点击截图查看完整论文↑↑↑）
该成果开创了一种全新的体细胞重编程体系，此后多个研究小组相继重复和优化了小鼠化学重编程技术。其中，2017 年，邓宏魁团队还与北大赵扬团队合作利用 7 个小分子化合物组合将小鼠体细胞重编程为多能干细胞。
此前的尝试主要集中在对小鼠体细胞的改造上面，而本次最新的研究中最大的突破是在人成体细胞中首次通过化学小分子转化成了多能干细胞。
要实现从小鼠到人体细胞的转变，并非易事。作为高等动物，人类成体细胞特性和稳态调控的复杂性远高于小鼠成体细胞，其中的一个挑战在于人成体细胞表观基因组比较稳定，对化学刺激不太敏感，这一定程度上限制了在人成体细胞中激发细胞可塑性的可能。
而突破这一点，将人成体细胞化学重编程为多能干细胞，该团队大约花费了 9 年的时间。在本研究中，研究团队的灵感来源是低等动物肢体再生过程，他们发现蝾螈等低等动物肢体受损后，其体细胞会自发改变自身的性质，然后通过去分化获得一定的可塑性，从而基于这种可塑的中间状态实现肢体的再生。
去分化：
是指分化细胞失去原有的分化结构和功能，成为具有未分化细胞特性的过程。在动物中，去分化细胞具有胚胎间质细胞的功能。
这一过程类似于低等动物轴突肢体再生中发生的去分化过程。基于这一思路，他们筛选和组合了大量的小分子化合物，最后发现人成体细胞在特定化合物的诱导下，发生了类似去分化的现象，获得具有一定可塑性的中间状态。也就表明，通过一系列化学刺激，研究团队成功诱导出了人 CiPS 细胞。
（来源：上述论文）
睿健医药创始人兼 CEO 魏君博士向生辉解释道，在重编程的思路上，该研究团队首先把从体细胞到多能干细胞的转变过程通过系统的组学分析，划分为 3 个连续的阶段。然后，针对每一个阶段的发育的终点与核心调控途径，筛选得到不同的化合物组合来对细胞的重编程进行精细的调控。其中，第二个阶段最为重要，核心的调控通路为 JNK 通路，这一结果与 2018 年广州生物院裴端卿老师的裂齿目化学诱导中的发现有共通之处；此外，第三个阶段出现的 XEN 细胞阶段，在其他物种重编程的实验中也有发现。
比如说，在研究中，研究人员确定了 JNK 信号通路是化学重编程过程中的主要障碍，抑制 JNK 信号通路对通过抑制炎症信号诱导细胞可塑性和再生相关程序的必要性。通常认为，JNK 信号通路在神经元变性和稳态方面发挥重要作用。这可能也为再生医学研究提供了一个潜在的靶点。
“邓老师的这一结果是重编程研究中非常重要的里程碑事件，同时在这一过程中也反映了体细胞脱分化或者逆分化过程中的某些学界共识：细胞重编程可以通过化学诱导来实现，但是化学诱导使用的化合物的选择不仅仅要兼顾到信号通路的调控，表观遗传学带来的影响也至关重要。” 魏君说。
“更是底层技术的突破”
高度分化的体细胞分化成多能干细胞的重编程方法大体可以分为细胞核移植技术、转录因子介导技术以及化学诱导方式。
转录因子介导技术是指日本科学家山中伸弥在 2006 年报道的方法，即他们通过逆转录病毒载体把 4 个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4、cMyc）转入小鼠的成纤维细胞中，由此开发出了诱导多能干细胞（iPSC）。
图 | 新一代诱导多能干细胞技术的发展（来源：北京大学官网）
事实上，广义上来说，CiPSC 也属于 iPSC 的一种类型，只是诱导方式不同，前者使用了化学方式诱导，后者则采用了病毒载体的手段。
在 iPSC 发展过程中，从最初的发明到目前的工业应用经历了不同的重编程方式，其中非基因组插入型 episomal 质粒和仙台病毒最为常用，episomal 质粒目前是业界接受度最高的一种方式，但这种方式效率较低；仙台病毒与其相比在 iPSC 形成的效率上有较大的优势，也是目前应用较多的一种方法。
在接受澎湃新闻采访时，邓宏魁指出，化学方式具有安全、易操作、可精细调控等优势，在此基础上，CiPS 细胞诱导技术有望真正打开人类的再生医学的大门。他们认为，与传统的技术体系相比，CiPS 细胞诱导技术突破了此前 iPS 技术面临的限制，具有广阔的临床应用前景。
（来源：intechopen）
“无论是质粒还是病毒转染，都需要外源手段的调控，可能会带来外源因素整合导致的安全问题，同时也需要生产上下游产业的支持。而纯化学诱导方式更安全，操作更简便，只需要化合物配方即可操作，生产流程更可控，更易实现标准化生产。” 魏君说。
“在再生医学领域，iPSC 作为重要的资源平台，一直以来大家比较关注重编程的专利问题。iPSC 技术从 2006 年正式发表首篇论文到现在已经经历了 16 年的时间，山中伸弥的专利虽然已经覆盖了中国，目前也接近专利断崖的时间点。纯化学诱导的方法，无疑在 iPSC 应用中具有很大价值，这种方式能够突破日本原始专利的限制，更是成体细胞诱导分化为多能干细胞底层技术的一大突破，大大提高了我国在这一领域的国际竞争力。而且，除重编程本身之外， 这篇文章也拓展了细胞治疗的思路。” 魏君补充道。
不过，魏君也强调，目前干细胞领域采用化学诱导方法的公司并不多，利用纯化学诱导并非易事。首先，纯化学诱导体系前期需要积累大量数据以及反复验证；还要考虑到祛除血清和代血清之后带来的影响。“近期，一个月内三篇化学诱导干细胞的研究相继发表，业内对化学诱导的关注度也会越来越多。”
参考资料：
http://bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont/22/16091.html
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04593-5
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