【韦翰斯】罕见遗传病之瓜氨酸血症，基因检测很有必要

韦翰斯导读：瓜氨酸血症是一种很少见的隐性遗传病，它是由9号染色体上的隐性遗传疾病，一种是精氨琥珀酶合成的缺陷酸，这种物质通常会积累瓜氨酸、氨类物质，导致血氨积累，最后形成高氨血症，是一种循环障碍性疾病，瓜氨酸血症的发生率很低，临床上以神经精神失禁为主，比如失眠、出汗、腹泻、阵发性意识丧失等。

疾病概述：瓜氨酸血症分类

本病为常染色体隐性遗传病，根据突变基因的不同，可分瓜氨酸血症Ⅰ型和瓜氨酸血症Ⅱ型。

1、瓜氨酸血症Ⅰ型：也就是典型的瓜氨酸血症，一般在出生后几天就会被检测出来，一般情况下，新生儿的反应还算正常，但随着氨浓度的升高，孩子会出现虚弱、食欲减退、呕吐、昏迷等症状，这种轻微的症状，很容易导致死亡，还有一种是瓜氨酸血症Ⅰ型，这种情况一般发生在儿童和成年人身上，有的人会出现基因变异，出现瓜氨酸血症Ⅰ型

2、瓜氨酸血症Ⅱ型：Ⅱ型瓜氨酸血症是一种常见的疾病，它会影响到神经系统，具体表现为精神错乱、行为异常、癫痫等，这些都是由药物、感染、酗酒引起的，而Ⅱ型瓜氨酸血症一般发生在日本，大约是一万到两千三百万人中才会有一个，东亚和中东也会发生这种情况，SLC25A1的变异是导致Ⅱ型瓜氨酸血症的原因。

瓜氨酸血症的临床特点

瓜氨酸血症的临床表现与其类型有关，其临床表现也是不一样的。因为其病因主要是基因突变，因此可以通过长染色体隐性遗传给下一代。

1、Ⅰ型是由精氨酸琥珀酸和酶基因突变造成的，会产生高血糖，会引起血液、尿液、脑脊液的代谢产物，从而引起一系列的中毒反应。新生儿出生后一周会出现食欲减退、呕吐、神经紊乱等症状，严重的还会有脑水肿、颅内压升高、抽搐昏迷、瞳孔闭合萎缩、昏厥等症状。

2、Ⅱ型瓜氨酸血症，是由于slc25a13基因编码，其突变会引起尿素循环和 Na dh功能紊乱，代谢紊乱。此外，如果病人在喝酒、吃糖、服药、感染等情况下，还会有立即的性反应。临床上常见的症状是：出生后出现黄疸不退、肝肿大、没有明显肿块、饮食、生长迟缓、拉肚子、头疼、低血糖等

3、迟发病人：晚期的病人主要有慢性高氨血症或急性高氨血症的症状，主要有周期性呕吐，昏迷，肝脏肿大，肝酶升高，肝衰竭，肝纤化等，此外，还会出现运动神经损伤，生长缓慢，智力减退，轻的会出现头晕、头疼、口齿不清、分泌失调、嗜睡、精神不集中等。

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致病机制：基因突变导致瓜氨酸血症

引起本病的主要病因为基因突变，可通过常染色体隐形遗传的方式遗传给下代。瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基因突变所致，Ⅱ型是由于SLC25A13基因（定位在7q21.3）突变所致。

其中瓜氨酸血症Ⅰ型是由于精氨酸琥珀酸合成酶（ASS）基因突变所致，ASS1基因（定位在9p34.11）突变使酶的功能缺陷，导致氨在体内蓄积，出现高氨血症，瓜氨酸及其他尿素循环的副产物在血液、尿液及脑脊液中蓄积，引起一系列的毒性损害，造成惊厥甚至昏迷等一系列临床表征。

瓜氨酸血症Ⅱ型是由于编码希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因（定位在7q21.3）突变所致，引起尿素循环及NADH的转运障碍和相关代谢紊乱。

检查诊断：瓜氨酸血症是罕见的遗传病，基因检测助力及时诊疗

1、常规生化血清总胆红素和直接胆红素升高；转氨酶水平轻度升高，血清总胆汁酸显著升高；血清总蛋白和白蛋白水平降低、甲胎蛋白水平显著升高；低血糖、高脂血症、半乳糖血症、凝血功能轻度异常等。

2、血串联质谱分析：结果常可见瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高，部分患者仅有瓜氨酸增高，可伴有多种酰基肉碱增高。

3、尿气相质谱分析：可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸和4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸增高。

4、基因检测：检测到两个SLC25A13等位基因均有致病性变异即可确诊为瓜氨酸血症Ⅱ型；检查到ASS基因变异可确诊为瓜氨酸血症Ⅰ型。

5、肝组织中Citrin蛋白表达水平：患者的肝组织中Citrin蛋白表达水平降低，对诊断瓜氨酸血症Ⅱ型有一定帮助。

6、其他：皮肤成纤维细胞中ASS酶活性降低，有助于诊断瓜氨酸血症Ⅰ型

瓜氨酸血症患者治疗

瓜氨酸血症患者最主要的是可能会导致肝损伤和神经损伤,和一系列的问题,这种疾病主要是由于异常的氨基酸合成,导致当前缺乏成熟的治疗，需要根据患者的病情、服用药物、饮食、手术和一系列的治疗，缓解患者病情，患者需要积极配合医生进行治疗，保持乐观的情绪，并养成良好的生活习惯，这将对疾病的康复有很大帮助。

1、药物治疗

瓜氨酸血症患者可以根据条件,以及分类等,然后选择药物治疗，如成人型补充精氨酸、婴儿型口服丙酮酸钠等，如果病情比较严重，可以通过血液透析、肝移植等方式来改善病情，而在药物方面，一定要及时服药，避免出现不适。

2、丙酮酸钠

在新生儿期和婴幼儿时期，可以口服丙酮酸钠来缓解生长不良，成年人可以口服抗病毒药物，延缓肝脏的损害。瓜氨酸血症目前尚无根治，生存期尚无确定，但仍需积极治疗，在治疗后1-2周内应复查一次血氨，以利于检查肝功能。

3、外科治疗：对于病情比较严重，饮食药物反应不是很好的患者，可采用肝移植治疗。

4、其他治疗方法：可以做血液透析，在严重高氨血症的急性期，可以考虑做血液透析来降低血氨。

预防措施：如何避免瓜氨酸血症遗传给下一代

本病为遗传病，可通过一定的措施避免患儿的出生以及预防严重情况的出现。

1、避免近亲结婚。

2、对有阳性家族史的夫妇进行基因检测，在备孕前应进行必要的遗传咨询；若已经妊娠，应对其胎儿进行产前诊断。

3、女性患者在孕期和哺乳期需密切监测代谢状况、心功能及肝肾功能，保持营养均衡。

4、应进行新生儿基因筛查，有助于发病前发现瓜氨酸血症的患儿，尽早开始干预，避免出现严重临床表现。

6、已经确诊的患者，应避免摄入过量蛋白质，并注意避免感染性疾病诱发的严重高氨血症。

7、应注意避免大量饮酒、解热镇痛药对乙酰氨基酚和质子泵抑制剂雷贝拉唑，大量输注高浓度葡萄糖或甘油果糖等制剂治疗脑水肿，有可能均可诱发CTLN2。

案例分享：韦翰斯生物瓜氨酸血症基因检测报告

受检者信息：女，2个月

临床表型：胆红素高，肝功能检查的异常结果，急性上呼吸道感染，巨细胞病毒感染，注意Alagille综合征，进行性家族性肝内胆汁淤型。无家族史。

检测项目：家系遗传病全外显子组测序 -标准版

检测结果：对受检者家系全外显子组及毗邻剪接区域进行基因变异分析，发现受检者携带SLC25A13 基因上的 2 个杂合变异，即变异 1：c.1638_1660dup:p.A554G***17 和变异 2：c.615+5G***，一代测序验证结果显示这两个变异真实可靠。二代测序及一代测序结果显示，变异 1 遗传自母亲，变异 2 遗传自父亲，构成复合杂合变异。SLC25A13 基因异常可导致常染色体隐性遗传的新生儿瓜氨酸血症 II 型（OMIM#605814）等疾病。请结合受检者的临床症状、家族史以及其他检查结果进一步确定上述变异与临床表型的相关性。

变异验证：