Current Biology：下丘脑调控进食行为的新神经机制

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摄入的食物如何影响我们的大脑和行为是当前研究的热点，也是“脑-肠轴”研究的主要内容。既往的报道指出，在哺乳动物的摄食中，必要的营养物质能够通过调节下丘脑食欲肽神经元（HONs）的活动来控制哺乳动物的行为，而饮食中普遍存在的营养素，如非必需氨基酸（nAAs）和葡萄糖等，仅在体外水平调节HONs。因此，进一步明确nAAs在体内对于HONs及机体行为尤其是对哺乳动物摄食行为的影响至关重要。

基于此，2022年3月，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Denis Burdakov教授团队在Current Biology杂志发表了题为“Ingested non-essential amino acids recruit brain orexin cells to suppress eating in mice”的文章。该团队率先明确了nAAs在动物体内对于HONs及摄食行为的影响，即摄入的nAAs通过激活HONs，而不依赖于对CCK敏感的迷走神经传入系统，将小鼠从摄食行为转向与空间探索相关的行为，为下丘脑行为控制的机制研究开辟了新思路。

胃内输注nAAs抑制进食刺激空间探索行为

研究人员通过灌胃的方式向小鼠输注等容的生理盐水（Sal）、等容等热量的葡萄糖（Glu）及nAAs，结合舔舐行为测试和视频追踪系统（图1A-C），发现相较于Sal和Glu，nAAs的输注更能抑制摄食行为，同时增加了小鼠运动行为（图1D-G）。

进一步监测并细化分析小鼠的各类行为，发现nAAs输注显著刺激了小鼠的跑步和攀爬能力，而对梳理和休息没有明显影响（图1H-L）。因此，胃内输注nAAs能够将小鼠行为从摄食转向与空间探索相关的行为。

图1.胃内输注nAAs抑制小鼠摄食并增加探索行为

nAAs激活HONs影响小鼠摄食行为转变而不依赖于迷走神经传入系统

为了进一步明确该行为转变涉及的神经靶点，研究人员重点研究了HONs及迷走神经在nAAs影响机体行为中的作用。利用GCaMP6s荧光随HONs动作电位输出呈线性变化的特性，使其能够作为HONs活动的监测指标（图2A-C）。与Sal和Glu相比，nAAs输注显著提高了HON-GCaMP6s荧光信号（图2D-F）。

图2.胃内nAAs激活HONs

对荧光信号的强度、频率、宽度进一步分析显示，nAAs输注显著提高了荧光强度，而不是宽度和频率（图2G-I）。针对迷走神经的作用，研究人员选择性地消融了小鼠胆囊收缩素（CCK）敏感的胃肠神经支配神经节（NG），并通过CCK刺激及舔舐行为测试进行了验证（图3A-C）。

有趣的是，nAAs输注仍然能够激活CCK-SAP动物中的HONs，并抑制CCK-SAP小鼠的舔舐行为（3D-F）。因此，nAAs输注通过急性激活HONs，而不是通过对CCK敏感的迷走神经传入影响小鼠摄食行为的转变。

图3.nAAs诱导的HONs激活和行为调节不依赖于迷走神经传入系统

HONs的激活影响机体行为并介导nAAs引起的摄食抑制和探索行为增加

为了进一步明确HONs对小鼠行为的影响，研究人员分别对小鼠的HONs进行了激活和敲除。将靶向HONs的光遗传学兴奋性致动器（C1V1）和对照非视蛋白植入双侧下丘脑外侧，结合舔舐行为测试和视频追踪系统（图4A-B），研究发现，HONs急性激活显著降低了HON-C1V1动物的奶昔消耗，同时增加了小鼠的运动速度，并诱发了跑步和攀爬行为，而不改变小鼠的梳理和休息（图4C-F）。

图4.光遗传学激活HONs抑制进食并增加探索行为

随后，研究人员应用白喉毒素（DT）受体介导，选择性消融HONs且经组织学证实的HON-DTR小鼠研究nAAs对小鼠行为的影响（图5A-B）。发现nAAs输注对HON-DTR小鼠的奶昔消耗、运动速度和探索行为均没有显著影响（图5C-F）。

因此，HONs的急性激活影响了小鼠的摄食行为，作为主要靶点介导了nAAs引起的摄食行为的抑制和向探索相关行为的转换。

图5.HONs敲除消除了nAA诱导的进食抑制和探索行为刺激

总 结

综上所述，摄入的nAAs通过急性激活HONs，而不依赖于对CCK敏感的迷走神经传入系统，将机体行为从摄食转向与空间探索相关的行为。

本研究不仅明确了饮食调控机体行为的新机制，即下丘脑行为控制机制，而且解释了摄食过程中的进化优势，为进一步完善脑-肠轴的相关机制研究提供了新思路。

https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.02.067

参考文献

Viskaitis et al., Ingested non-essential amino acids recruit brain orexin cells to suppress eating in mice, Current Biology (2022)

编译作者：韩炜（brainnews创作团队）

校审：悟空（brainnews编辑部）