宋默识揭示载脂蛋白APOE驱动干细胞衰老的新活性

点评 | 刘强（中国科学技术大学）、毛志勇（同济大学）

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载脂蛋白E（APOE）作为一种经典的脂质结合蛋白，可以与胆固醇或其他脂质结合形成脂蛋白颗粒，从而介导中枢神经系统和外周组织中的脂质转运。越来越多的证据表明，APOE基因多态性与阿尔茨海默病、血管动脉粥样硬化以及人类寿命调控密切相关。尽管APOE一直以来被认为是阿尔茨海默病等衰老相关退行疾病的关键易感基因，但其在衰老调控中的作用和机制尚不明确。

2022年3月28日，中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组、宋默识研究组和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组合作，在Nature Aging杂志在线发表了题为Destabilizing heterochromatin by APOE mediates senescence的研究论文。该研究首次报道了细胞核中定位的APOE可与核膜以及异染色质相关蛋白相互作用，促进核纤层及异染色质蛋白的自噬性降解，进而破坏核周异染色质稳定性，导致人类干细胞的衰老。

研究人员发现，APOE的蛋白水平在多种人类干细胞衰老模型中均发生上调，提示APOE与人干细胞衰老调控的潜在联系。进一步研究显示，过表达APOE能够加速人干细胞衰老，而CRISPR/Cas9介导的APOE敲除可以延缓人干细胞衰老，说明APOE的聚积是细胞衰老的新型驱动力。机制分析表明，细胞核内的APOE可与内层核膜蛋白LBR、Emerin以及异染色质蛋白KAP1形成蛋白复合物。APOE通过自噬-溶酶体途径促进核膜蛋白和异染色质组分的降解，破坏核周异染色质的稳定性，进而导致基因组重复序列的去抑制及异常高表达，驱动人干细胞衰老。研究人员还发现，在多种人类细胞模型中敲低APOE均能延缓细胞衰老，说明APOE可作为减轻衰老及衰老相关病理的潜在分子靶标。

图：核定位的APOE促进人干细胞衰老

该研究首次揭示了APOE通过自噬-溶酶体途径破坏异染色质结构、加速细胞衰老的新型分子机制，拓展了人们对载脂蛋白APOE的新型生物学功能及机制的认知。考虑到APOE基因多态性与人类阿尔兹海默病等退行性疾病的密切联系，及其与长寿的关联，该研究将为延缓衰老及衰老相关疾病提供重要的线索和全新思路。

据悉，该研究由中国科学院动物研究所、中国科学院干细胞与再生医学创新研究院、北京干细胞与再生医学研究院、中国科学院北京基因组研究所、首都医科大学宣武医院等机构合作完成。中国科学技术大学与中科院动物研究所联合培养博士研究生赵宏凯、中国科学院动物研究所博士研究生季乾昭、中国科学院特别研究助理武泽明以及首都医科大学宣武医院王思研究员为文章的并列第一作者。中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员以及中国科学院动物研究所宋默识研究员为文章的共同通讯作者。该研究得到了中国科学院北京基因组研究所任捷研究员的指导和支持。

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00186-z

专家点评

刘强（中国科学技术大学教授）

载脂蛋白E（APOE）是一种脂质结合蛋白，对胆固醇等脂质转运至关重要。APOE被认为是人类阿尔茨海默病的最重要的致病基因之一。但迄今为止，尚没有关于APOE能直接调节人类细胞衰老的报道。APOE通常认为会发挥细胞外和细胞内两方面的作用。刘光慧教授领导的合作团队通过大量实验，创新性地阐明细胞内的APOE可以作为新型表观遗传调节因子直接调控细胞衰老，这对于衰老和代谢研究领域均具有重要意义。他们发现了如下新的生物学过程：（1）发现细胞核内的APOE可以和核纤层蛋白共定位，且形成蛋白复合物。衰老过程中细胞核聚集的APOE可以损伤核周边的异染色质。虽然论文中并没有描述这种APOE和核纤层蛋白的互作是否依赖于核膜的脂质组分，但这对于APOE的生物学功能来说是一个全新的认识。（2）细胞核膜的形态改变以及异染色质的丢失一直是人类细胞衰老的重要特征之一，但其发生的分子机制一直不清楚。该研究发现APOE可以促进内层核膜蛋白及异染色质相关蛋白KAP1的自噬降解。考虑到APOE广泛表达于不同细胞类型之中，该研究可能揭示了衰老伴随的核膜和异染色质失稳态的一个上游分子事件。（3）该研究将APOE定义为细胞衰老的一个新的标志物及表观遗传驱动力，即核内聚集的APOE可以破坏核周异染色质的三维结构，进而介导细胞衰老。这个意义上，清除细胞核定位的APOE可能是延缓衰老的一个有趣的策略。（4）虽然APOE的遗传多态性与人类阿尔茨海默病（老年痴呆）和长寿密切相关，但其分子机制尚不清楚。该研究为理解人类衰老、寿命调控、神经退行性疾病的致病机制提供了重要的线索和思路。

专家点评

毛志勇（同济大学附属第一妇婴保健院教授）

细胞衰老是机体衰老及衰老相关疾病发生的重要诱因。表观遗传在细胞衰老进程中也发挥重要影响。衰老细胞中的表观遗传变化主要包括DNA甲基化及组蛋白修饰变化、染色质重塑、核纤层分解等。同时以上的变化与衰老细胞DNA重复元件中的异染色质选择性缺失存在密切的关联。最近越来越多的证据表明，核纤层结构异常、异染色质减少、DNA重复元件区域的去抑制与细胞以及机体的衰老密切相关。因此探索衰老过程中表观遗传改变如何激活重复元件，将极大的加深我们对细胞衰老机制的了解。

APOE的单核苷酸多态性与人类寿命以及衰老相关疾病（如阿尔茨海默症等）密切相关。中国科学院动物研究所和北京基因组研究所的科研人员最新发表在Nature Aging上的研究成果表明，APOE在多种人类干细胞衰老模型中均发生上调并且核定位会促进细胞衰老。APOE可与两种核膜蛋白LBR、Emerin及异染色质蛋白KAP1相互作用，通过自噬-溶酶体途径促进核纤层和异染色质相关蛋白的降解。使得在正常细胞中被异染色质所抑制的DNA重复元件富集区域的可及性发生变化，并异常表达，从而促进细胞衰老。

该工作阐述了细胞衰老进程中DNA重复元件的异染色质选择性缺失及染色质三维结构改变来源于APOE引起的表观遗传变化，实质性地拓宽了APOE蛋白的功能研究。同时该工作也为重复元件过度激活诱导细胞及机体衰老提供了新的证据。为延缓衰老及治疗衰老相关疾病的小分子化合物的开发提供了新的靶点。此外，该研究为抑制cGAS-STING通路识别过度激活的DNA重复元件导致的免疫响应提供了新的思路，以及为后续阐明APOE在机体衰老进程中的变化及其调控机制奠定了坚实的基础。

制版人：十一

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