清华张希院士团队最新Angew：碰到细菌就“变脸”，新型卟啉可进行光动力学/光热治疗

可光热可光动力学的卟啉

卟啉是一种具有大共轭π体系的染料分子，由通过亚甲基连接在一起的四个吡咯单元构成。由于具有优秀的光物理化学性质，卟啉及其衍生物广泛应用于荧光成像、光动力学疗法（PDT）以及光热疗法（PTT）等领域。其中，具有重原子、阳离子的卟啉衍生物由于活性氧产率高、与细菌结合强，常用于PDT抗菌；而应用于PTT的卟啉衍生物则一般具有大的共轭和聚集结构，展现出较强的近红外吸收和非辐射跃迁效率。两者所适用的环境也有所差别，如经典卟啉光敏剂的PDT常受到氧环境的限制。因此，构筑能够在不同环境下改变化学结构、自适应进行PDT或PTT的卟啉分子有望实现具有特异性、适应性和可编程性的智能抗菌治疗。

各类卟啉分子（来源：网络）

细菌响应性卟啉

近期，清华大学张希院士团队的徐江飞副研究员等人报道了一种阳离子卟啉，即5,10,15,20-四-（4-N-甲基吡啶基）-卟啉（TMPyP），它可以响应特定细菌并实施自适应PDT/PTT抗菌。在缺氧环境中，具有较强还原能力的兼性厌氧菌（如大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌）可将TMPyP还原为具有较强近红外吸收和光热转换能力的卟啰啉（phlorin），从而通过光热疗法显示出优异的抗菌活性（>99%）。而对于有氧环境中不能还原TMPyP的好氧菌（如铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌），TMPyP可作为一种典型的光敏剂，可通过PDT有效地杀死细菌（>99.9%）。通过与葫芦[7]脲形成主客体复合物，TMPyP的生物相容性得到显著提高。这种细菌响应性卟啉抗菌剂有望应用于多种环境下的非接触式治疗细菌感染。相关工作以“A Bacteria-Responsive Porphyrin for Adaptable Photodynamic/Photothermal Therapy”为题发表在Angew。

【文章要点】

一、TMPyP的分子设计

由于原核生物呼吸作用涉及到将电子转移到细胞外形成跨膜氧化还原电势，因此部分细菌具有还原能力，如兼性厌氧菌中的大肠杆菌就具有显著的还原性。受到细菌的生物还原和卟啉丰富的π电子性质启发，研究人员设计了一种细菌响应性卟啉分子TMPyP。如图1所示，TMPyP是以碘离子为抗衡离子的水溶性阳离子卟啉。TMPyP分子外侧的N-甲基吡啶盐带有四个正电荷，可增加疏水卟啉环的水溶性和对带负电荷细菌的吸附能力。此外，吸电子取代基的引入也有利于卟啉的还原。

图1细菌响应性卟啉TMPyP的自适应PDT/PTT抗菌

二、TMPyP -phlorin的可逆氧化还原

为了研究TMPyP是否可以被还原，作者利用连二亚硫酸钠对TMPyP进行了化学还原（图2）。无氧条件下加入连二亚硫酸钠溶液后，TMPyP溶液的颜色迅速从棕黄色变为深绿色。紫外-可见吸收光谱显示，在415 nm处卟啉Soret带吸收峰降低，同时在495nm和660nm处产生了两个较强的新吸收带。而在与空气接触后，新吸收带则又会逐渐消失，并在一小时内完全恢复到TMPyP的原始吸收光谱。通过进一步的电化学、电子顺磁共振和核磁确认，TMPyP被可逆地还原为卟啉的双电子还原产物phlorin。

图2TMPyP的还原过程及其产物

三、细菌响应性PDT/PTT治疗

鉴于TMPyP可被化学还原，作者进一步探究了其被细菌还原的可能性。将TMPyP与大肠杆菌在缺氧环境中共培养24小时，培养基的紫外-可见吸收光谱在495nm和660nm处出现了同样的特征吸收带，表明TMPyP也可被大肠杆菌还原生成phlorin，还原比例约为60%。进一步地，还研究了鼠伤寒沙门氏菌、粪肠球菌等六种细菌是否也能够还原TMPyP，并通过氧化还原电位定量表征了不同细菌的还原能力。研究发现，在相同的缺氧生长环境下，只有部分具有较强还原能力（氧化还原电位低于或接近TMPyP）的兼性厌氧菌才能还原TMPyP，而好氧菌不能还原。并且，无论是在有氧环境还是缺氧环境中培养，好氧菌都不能还原TMPyP。因此，TMPyP的细菌还原展现出还原型兼性厌氧菌响应的特性。

图3TMPyP和葫芦[7]脲的主客体相互作用

TMPyP的还原产物phlorin具有较强的近红外吸收和光热转换能力，因此在缺氧环境中TMPyP可通过PTT展现优异的抗菌活性；而在有氧环境中，对于枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌等不能还原TMPyP的好氧菌，TMPyP可作为一种典型的光敏剂，通过PDT有效杀灭细菌。此外，TMPyP的细胞毒性可通过与葫芦[7]脲的主客体相互作用而显著降低（图3），并在体内实验中取得了良好的抗菌治疗效果。

结论：综上所述，研究开发了一种细菌响应性卟啉TMPyP，用于针对不同环境的自适应性光动力学/光热疗法。在缺氧环境中，具有较强还原能力的兼性厌氧菌（如大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌）可将TMPyP原位还原为phlorin，具有较强的近红外吸收和光热转换能力，进而实现PTT抗菌。而在有氧环境中，对于枯草杆菌和铜绿假单胞菌等还原性较差的好氧菌，TMPyP可作为一种典型的光敏剂，通过PDT高效杀灭细菌。进一步地，通过与葫芦[7]脲形成主客体复合物， TMPyP的生物相容性得到显著提高，同时仍保持了高效的抗菌活性。因此，研究认为TMPyP在选择性调节菌群平衡和非接触式治疗细菌感染方面具有广阔的应用前景。

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文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202200799

来源：高分子科学前沿

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