哥德堡大学Andrew G. Ewing最新Angew.：单囊泡电化学揭示了铁缺乏时可塑性变化的机制

通讯作者：Andrew G. Ewing

通讯单位：瑞典哥德堡大学

铁(Fe)是大脑中最丰富的过渡金属，对神经元活动至关重要。铁的缺乏会影响突触的可塑性，导致学习和记忆障碍。目前，缺铁是如何在细胞水平上影响可塑性改变神经传递的还不完全清楚。

因此，瑞典哥德堡大学Andrew G. Ewing教授研究团队使用电化学方法研究了重复刺激下铁缺乏对塑性的影响。使用PC12细胞来模拟铁缺乏和铁消耗。进一步采用电化学方法、单细胞安培法(SCA)和细胞内囊泡碰撞电化学细胞术(IVIEC)分别 研究了重复刺激下缺铁对儿茶酚胺胞外释放和泡孔含量的影响。

图1. SCA安培电流：(A)对照细胞，(B) DFOM处理的细胞，(C) DFOM+FAC处理的细胞。(C)的插图：每个胞外释放平均分子数量的比较。IVIEC电流：(D)对照细胞，(E) DFOM处理的细胞，(F) DFOM+FAC处理的细胞。(F)的插图：囊泡中储存的平均分子数的比较。

相关工作以“Single-Vesicle Electrochemistry Following Repetitive Stimulation Reveals a Mechanism for Plasticity Changes with Iron Deficiency”为题发表在Angewandte Chemie International Edition上。

图2. 铁对重复刺激时平均胞外释放量和泡泡含量的影响。(A)在对照组、DFOM和DFOM+FAC处理的细胞中，SCA在第1和第4次刺激时获得的平均分子释放数。(B) IVIEC在无刺激和3次刺激后获得的单个囊泡中储存的平均分子数。

要点1.作者发现在缺铁期间，重复刺激导致胞外释放显著减少，而不改变囊泡含量，导致释放率较低，这一趋势与对照组相反。

要点2.在缺铁时，重复刺激诱导融合孔不稳定，导致胞吐过程中神经递质释放下降。然而，囊泡神经递质储存的平均量在重复刺激后保持不变，导致释放更少的部分。随着铁的补充，这些变化只能部分可逆。这些结果表明，在重复刺激后，可塑性的改变可以被观察到，铁稳态的破坏引起的释放率的改变可能是对可塑性产生负面影响的机制之一，并导致学习和记忆的长期缺陷。

要点3.作者提出了一种机制， 即铁的缺乏会通过减少重复刺激后释放的比例，以消极的方式影响可塑性，从而触发神经网络失调。 少量的释放可能不足以实现正常的信号转导，从而影响神经元之间活动的协调。

该发现提供了铁缺乏在调节突触强度方面的可能作用，并为细胞水平上铁缺乏如何影响可塑性的机制提供了新的见解。这些数据为理解模型单元的可塑性之间的关系提供了一个框架。如果这些细胞和神经元之间的胞外作用机制是保守的，这就为解释大脑铁破坏引起的认知障碍提供了重要的机制。

图3. 测量电流的峰值分析。

图4. 每个细胞胞外活动的平均次数。比较对照组、DFOM处理组和DDFOM+FAC处理组第1次和第4次重复刺激后细胞的胞外分泌事件数。

图5. 释放率。计算第1次和第4次重复刺激对照组、DFOM处理组和DDFOM+FAC处理的细胞的释放率。

图6. 缺铁对胞外释放(无重复刺激)的影响，以及重复刺激对缺铁时胞外释放和囊泡含量的影响的方案。仅缺铁(无重复刺激)可导致胞外释放量和囊泡含量增加，融合孔更稳定，释放率更高。在缺铁细胞中，重复的刺激导致与质膜融合并将其内容物释放到细胞外空间的囊泡数量减少。重复的刺激也减少了胞外儿茶酚胺的释放量，而没有改变儿茶酚胺囊泡的储存，导致释放更小的部分。有几个因素可以导致铁缺乏引起的释放率的轻微改变，包括酪氨酸羟化酶(TH)水平的增加促进儿茶酚胺的合成，蛋白激酶C (PKC)和cofilin的激活相对增加了胞外融合孔的稳定性。此外，重复刺激下cofilin的磷酸化导致融合孔不稳定，闭合时间稍快，导致释放的比例更小。

链接：

https://doi.org/10.1002/anie.202200716

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