肾脏移植拦路虎

撰文 | 我的闺蜜老红帽

肾脏移植几乎是肾病末期病人的唯一选择【1】。但事实上，人类历史上第一例肾脏移植成功案例发生在一对同卵双胞胎上【2】，这也间接说明，器官移植成功与否，并不单单由一个基因位点所决定。时至今日，随着人类交流便捷，医疗信息共享，免疫抑制类药物投诸使用，肾脏移植成功率日益增加。当然，抗体介导的器官排斥（antibody-mediated rejection，简称ABMR）仍是器官移植失败的主要原因【3】。除了一些组织学指标外，出现抗体介导器官排斥的重要特征之一就是出现了供体特异性抗HLA抗体（donor-specific anti-HLA antibodies，简称DSA）【4】。但是，在出现器官排斥的病例中，超过五成并没有出现供体特异性抗HLA抗体【5】，这提示了除HLA外，还有其他组织相容性抗原对应抗体的存在【6】。

发现于30年前的MICA（MHC class I chain-related gene A）主要表达于上皮细胞和内皮细胞【7，8】，可以与细胞毒性T细胞和一些自然杀伤细胞表面的NKG2D受体结合。15年前，Zou et al.首次报道了MICA在肾脏移植中的作用【9】，但仅关注于MICA抗体方面。2022年3月15日，来自法国斯特拉斯堡大学的Seiamak Bahram研究组在Nature Medicine上发表题为The MHC class I MICA gene is a histocompatibility antigen in kidney transplantation的文章，从1356位接受肾脏移植的法国病人样本中发现，MICA错配也可能是导致肾脏移植失败的决定性因素之一。

作者收集的样本来自法国不同地区的六个医疗中心，包含2002年到2011年间接受肾脏移植的1356位病人。95%的病人初次接受移植，102位病人接受活体移植，另有9%病人接受肾脏-胰腺移植。MICA正确配对组接受肾脏再移植的概率是10%，而MICA错配组则只有5%。另外，MICA错配组HLA错配的概率也更高。

MICA正确配对组和错配组的术后随访中位时间分别为6.5年和6.3年，最长长达12.9年。其中，192位病人器官移植失败，占14.2%；1208位病人存活，占89.1%。值得注意的是，MICA正确配对组肾脏移植成功率明显高于错配组。术后5年，MICA正确配对组生存率为96%，而错配组为88%。

虽然HLA和MICA在功能上几乎没有重叠之处，但作者猜测，类似供体特异性抗HLA抗体，MICA错配所导致的肾脏移植低成功率与供体特异性抗MICA抗体相关。作者分析了524位病人未接受器官移植之前的血液样本，发现对于出现急性器官排斥的77位病人，供体特异性MICA抗体都是关键性因素之一。移植一年之后，作者收集了225份血清样本，发现出现抗MICA抗体的病人发生器官排斥的概率相对更高，出现MICA错配的概率也更高。

随后，作者研究抗体介导的器官排斥中，抗HLA和抗MICA的作用是互补的还是叠加的。作者发现，抗HLA和抗MICA的作用是相互独立的，若同时出现两种抗体，则出现器官排斥的概率显著增加。

最后，为了进一步验证抗MICA的作用，作者单独收集了2013年到2018年间接受肾脏移植的病人样本，无抗MICA抗体组的124位病人中位随访时间为4.15年，有MICA抗体组的44位病人为4.47年。作者确定，检测到抗MICA抗体的病人移植成功率更低。当然了，如果同时检测到抗MICA抗体和抗HLA抗体，则成功率更低了。

综上所述，作者从1356位接受肾脏移植的法国病人数据中发现，MICA配对是否正确是器官移植成功与否的关键因素之一。供体特异性抗MICA抗体也与抗体介导的器官排斥直接相关。另外，抗MICA抗体与抗HLA抗体作用相互独立，同时出现这两种抗体在降低器官移植成功率方面可谓是雪上加霜。因此，作者认为，检测MICA错配和抗MICA抗体出现与否，可以作为预测肾脏移植成功率的指标。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-022-01725-2

制版人：十一

参考文献

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3. Bohmig, G. A., Eskandary, F., Doberer, K. & Halloran, P. F. The therapeutic challenge of late antibody-mediated kidney allograft rejection. Transpl. Int. 32, 775–788 (2019).

4. Tambur, A. R. et al. Sensitization in Transplantation: Assessment of Risk (STAR) 2017 Working Group meeting report. Am. J. Transplant. 18, 1604–1614 (2018).

5. Schinstock, C. A. et al. A 2020 Banff Antibody-mediated Injury Working Group examination of international practices for diagnosing antibody-mediated rejection in kidney transplantation: a cohort study. Transpl. Int. 34, 488–498 (2021).

6. Jackson, A. M., Wiebe, C. & Hickey, M. J. The role of non-HLA antibodies in solid organ transplantation: a complex deliberation. Curr. Opin. Organ Transplant. 25, 536–542 (2020).

7. Bahram, S., Bresnahan, M., Geraghty, D. E. & Spies, T. A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 6259–6263 (1994).

8. Carapito, R. & Bahram, S. Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D ligands. Immunol. Rev. 267, 88–116 (2015).

9. Zou, Y., Stastny, P., Susal, C., Dohler, B. & Opelz, G. Antibodies against MICA antigens and kidney-transplant rejection. N. Engl. J. Med. 357, 1293–1300 (2007).

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