叶丹团队揭示SIRT5调控胆汁酸合成代谢和重塑肿瘤微环境

SIRT5是Sirtuins中的一员，与家族其他成员不同，它具有极低的去乙酰化酶活性，主要调控三种赖氨酸修饰——琥珀酰化、丙二酰化和戊二酰化。既往研究利用质谱分析技术，已鉴定出上千个SIRT5潜在底物，而SIRT5对其底物蛋白的调节机制及其生物学功能却知之甚少。复旦叶丹团队曾报道SIRT5在细胞抵抗氧化过程中发挥重要作用：发现SIRT5通过去琥珀酰化和去戊二酰化修饰，分别激活NADPH产生相关代谢酶IDH2和G6PD的活性，进而调控细胞氧化应激能力 （EMBO Reports，2016）【1】；发现SIRT5除了定位于细胞核、细胞质和线粒体，还通过其N端PTS2序列定位于过氧化物酶体，调控过氧化氢（H2O2）产生和细胞氧化-还原稳态（EMBO Reports，2018）【2】。与Sirtuins家族其他成员相比，SIRT5表达在肝癌组织中下调尤为显著。那么，SIRT5是否及如何促进肝癌发生发展？缺乏来自动物模型的遗传学证据。

2022年3月12日，复旦大学生物医学研究院叶丹团队在Journal of Hepatology杂志上以长文形式发表了题为Loss of SIRT5 promotes bile acid-induced immunosuppressive microenvironment and hepatocarcinogenesis的研究论文。首次报道了SIRT5调控肝细胞中胆汁酸合成，而失调导致初级胆汁酸异常积累，影响肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化和重塑微环境并促进肝癌细胞免疫逃逸。

研究发现在YAP癌基因表达的肝细胞中，Sirt5敲除导致底物蛋白的酰基化修饰增加，包括过氧化物酶体中胆汁酸合成的限速酶，即酰基辅酶A氧化酶2（ACOX2）的琥珀酰化水平升高和活性增加，促进牛黄胆酸（T-CA）等初级胆汁酸合成。牛黄胆酸可作为信号分子，激活FXR通路和促进M2抗炎型TAM极化，促进肝癌细胞免疫逃逸和肿瘤生长。更为重要的是，口服降胆固醇药物—消胆胺能降低小鼠体内牛黄胆酸水平，改变TAM免疫特性，显著抑制Sirt5敲除的促肿瘤生长作用。与动物模型的结果相符，原发性肝癌患者血浆中牛黄胆酸等胆汁酸水平普遍升高，并与肿瘤组织中SIRT5低表达和M2型TAM数量增加相关，进一步验证了SIRT5影响肝细胞代谢和重塑免疫微环境的作用及机理。该工作丰富了人们对SIRT5调控过氧化物酶体代谢的科学认识，也为研究酰基化修饰调控代谢并影响肿瘤细胞（种子）与微环境（土壤）之间相互作用提供了新视角。

模式图：牛黄胆酸影响巨噬细胞极化和重塑肿瘤微环境

复旦大学生物医学研究院2015级博士生孙仁强为本文第一作者，该工作得到了北卡罗来纳大学熊跃教授和加州大学圣地亚哥分校管坤良教授的支持，还有复旦大学附属中山医院检验科郭玮、中国科学院上海药物所研究员谢岑、复旦大学基础医学院副教授刘颖、上海交通大学医学院研究员童雪梅、复旦大学生命科学院研究员赵冰、贺西格赛音老师，以及复旦大学生物医学研究院研究员钱茂祥的合作支持。复旦大学附属中山医院肝外科史颖弘、复旦大学生物医学研究院青年副研究员王璞、研究员叶丹为共同通讯作者。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168827822001398

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制版人：十一

参考文献

1. Lisha Zhou, Fang Wang, et al. SIRT5 promotes IDH2 desuccinylation and G6PD deglutarylation to enhance cellular antioxidant defense.EMBO Rep. 2016; 17(6):811-22.

2. Xiu-Fei Chen et al. SIRT5 inhibits peroxisomal ACOX1 to prevent oxidative damage and is downregulated in liver cancer.EMBO Rep.2018; 19(5):e45124.3.

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