不知道大家还记不记得，。那个时候还在遗憾，可惜没有探究机制，没想到，一过完年机制的研究就来了。
中国有句老话，叫“饭后百步走，能活九十九”，别说，运动促进神经元再生的机制还真跟“吃”有关。这个“吃”说的不是我们吃饭，是我们的神经元从血液中摄取硒元素来发展自己。
来自澳大利亚、德国和中国联合科研团队发现，神经前体细胞摄取硒元素是运动介导神经元发生的关键，并且可以缓解老龄和海马损伤带来的学习和记忆障碍。该研究近期发表在《细胞·代谢》上[1]，南方科技大学的侯圣陶教授，德累斯顿工业大学的Gerd Kempermann教授和昆士兰大学的Tara L. Walker教授为文章的共同通讯作者。
这篇研究的科学问题来源于既往动物实验中的一个发现：运动可以增强海马区齿状回的神经元增殖，但对海马脑室下区影响不明显。那么运动到底是怎么影响到海马区域的呢？科学家们猜想，运动可以调动全身的各个系统，有可能是通过改变血液中的分泌蛋白浓度来调节神经元增殖的。
于是科学家们让小鼠在转轮上跑了4天，然后抽取它们的血浆做了蛋白质组学的分析，发现有68种蛋白的浓度发生了显著的改变，其中SEPP1这种蛋白和对照组相比上升了两倍。
这个SEPP1，是大脑最重要的硒元素转运体。当SEPP1与它的配体LRP8结合时，每分子可以向细胞内转运10分子的硒，可以说是高效重型装载机。有理由猜测，硒元素对于神经元的发生很关键。
神经元的发生依赖于神经前体细胞。虽然成年后神经元还能否再生存在很大争议，但2019年《自然》上的一篇文章已经证明，任何年龄段的海马中都有大量的神经元发生活动[2]。所以神经前体细胞成为了本研究的主要研究对象。
研究者们分别从海马区和脑室下区分离出原代神经前体细胞培养。向体外培养的神经前体细胞（NPCs）的培养基中补充硒（研究使用的培养基中不含硒），研究者们发现NPCs数目明显增多，体积也明显增大，而且分化出神经元也增多了。这说明硒元素同时促进了NPCs的增殖和分化。
活体实验中也有与之类似的发现。研究者们向8周大的小鼠海马内连续7天注射硒盐，并用Brdu标记增殖细胞，发现与对照组相比，注射硒盐后的齿状回增殖细胞数量增加了3倍，但与体外实验不同的是，脑室下区的增殖细胞数量没有明显变化。
左图：体外实验中补充硒显著提高神经前体细胞的数量和体积。右图：体内实验中齿状回（上图）的神经前体细胞被显著激活，而脑室下区（下图）没有明显改变。
接着研究者们在齿状回定位注射硒盐7天，在实验第一天用Cldu标记增殖细胞，并在第8天使用Idu再次标记增殖细胞，在4周后观察小鼠脑片，这时有Cldu标记的细胞是注射硒盐前已经增殖的细胞，Idu标记的细胞是注射硒盐后进入增殖的细胞。
结果发现，与对照组相比，第4周Cldu标记的细胞增加了50%，Idu标记的细胞增加了6倍。同时向神经元分化的细胞（NeuN+）数量也增加了55%。这说明硒的补充可以同时促进神经前体细胞的增殖、新生细胞的存活和细胞的分化。
图示补充硒使静息态的神经前体细胞被激活进入增殖。
那么，运动增加SEPP1表达、促进神经元发生又是怎么实现的呢？
该团队先前的研究发现，运动激活神经前体细胞是细胞内的ROS波动引起的[3]。简单来说，就是除了线粒体产生ROS外，细胞质内也会通过NOX2合成ROS。神经前体细胞想要激活增殖需要经历ROS先升高再降低的过程，升高的过程由NOX2完成，而降低的过程就是由硒来完成的。
科学家们发现，在体外培养基中补充硒可以显著降低神经前体细胞内源性ROS。如果敲除NOX2基因，小鼠的基线增殖细胞数目不受影响，但不会被硒激活了。说明只有高ROS细胞可以在运动后被激活进入增殖状态。
这个过程完全依赖于硒的转运。我们前面提到，硒想要转运到大脑内，需要SEPP1与其受体LRP8结合。研究者们发现，脑室下区的SEPP1表达量是齿状回的2倍，而LRP8的表达量只有齿状回的一半，这也解释了为什么体内实验无法在脑室下区观察到显著差异，因为身体的基础供硒量就已经使脑室下区的硒转运达到了饱和状态，已经没有了提升的空间。而敲除LRP8之后，NPCs细胞的基础增殖能力下降，也不能再被运动激活重新增殖了。
既然补充硒可以增加海马齿状回的神经元发生，那可不可以补偿衰老和海马损伤带来的神经元丢失呢？科学家们使用了老年小鼠（18月龄）和ET-1介导海马损伤两种动物模型来验证。
既往研究发现，大脑中的硒含量随年龄增长而不断下降，而阿尔茨海默病患者脑中NPCs的含量低于正常人。通过连续28天在饮用水中补充50nM的硒，18月龄的小鼠血浆内和脑内的硒含量均显著提高，齿状回增殖状态的NPCs细胞数量也增多了。
同时，饮用水补硒的小鼠与对照组相比，在主动回避实验（APA test）中被电击的次数更少，进入电击区域的时间也更晚；在Barnes迷宫中，补充了硒的小鼠能更快的找到暗房，空间学习能力更为突出。
而在ET-1介导海马损伤的实验中，不论是在损伤前还是损伤后开始补充硒，都可以显著挽救海马损伤带来的认知和记忆障碍。
左：补硒后老年小鼠主动回避实验显著改善。右：补硒后海马损伤小鼠在Y迷宫，主动回避实验和Barnes迷宫实验中有显著改善。
这篇文章的研究内容虽然很多，总结起来其实很简单，运动能通过刺激海马齿状回的神经发生改善认知水平，而硒的转运是其中的关键。补硒可以达到和运动一样的促进神经元再生效果，有效改善海马病变导致的异常。
还记得几年前，关于成年后神经发生还存不存在，科学家们吵得不可开交。随着越来越多的研究证据出现，神经发生终生都在进行的支持者们也越来越多，并且人们发现，神经元发生的水平和神经退行性疾病的进展直接相关，能否终生维持神经元的再生水平成为了预防神经退行性疾病的关键。
这篇文章就为我们提供了很好的思路：比起那些花里胡哨的化学药品，食物和运动才是最好的良药。补硒和运动，价格便宜，操作方便，如果能在临床研究中发现类似的结果，有可能给老年痴呆的预防带来新的曙光。有点期待新的研究结果了呢~
参考资料：
[1] Leiter O, Zhuo Z, Rust R, et al. Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging [published online ahead of print, 2022 Jan 31]. Cell Metab. 2022;S1550-4131(22)00005-5. doi:10.1016/j.cmet.2022.01.005
[2]Moreno-Jiménez EP, Flor-García M, Terreros-Roncal J, et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nat Med. 2019;25(4):554-560. doi:10.1038/s41591-019-0375-9
[3] Adusumilli VS, Walker TL, Overall RW, et al. ROS Dynamics Delineate Functional States of Hippocampal Neural Stem Cells and Link to Their Activity-Dependent Exit from Quiescence. Cell Stem Cell. 2021;28(2):300-314.e6. doi:10.1016/j.stem.2020.10.019
责任编辑丨代丝雨
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