感染人类的真菌

李姝 | 沁阳市人民医院

文献摘译

真菌感染人类必须满足四个条件:适应人体温度，绕过或穿透人体表面屏障，裂解和吸收组织，抵抗包括体温升高在内的免疫防御。小而圆的可分裂的细胞和长而连接的细胞之间的形态转变，是真菌解决绕过或穿过宿主屏障的方法。

水解酶的分泌，营养物质的吸收，是真菌从人体组织中获得营养的方法。最后，强大的人类免疫系统是在与潜在真菌病原体的相互作用中进化而来的，所以很少有真菌能够满足免疫正常人体宿主的四个条件。然而，现代医学的进步破坏了免疫系统，使数百万人更易受到真菌感染。本文探讨了四个真菌门的不同成员如何使用不同的策略来满足感染人类的四个条件:虫霉目、毛霉目、子囊菌门和担子菌门。

在一个半世纪的历史中(后半个世纪取得了最显著的进步)，医学找到了治愈或治疗数百万病人的方法，然而，现代医学却导致了大批人面临真菌感染的风险。曾经挽救生命的治疗会破坏正常的免疫功能，或像早产儿这样的易感患者延长生存时间，从而加大真菌感染的可能性。在人类历史上，侵入性真菌感染是非常罕见的，感染健康人类的真菌是一个很小的群体。有潜在严重疾病的患者发生侵袭性真菌感染的可能性更大。

目前在地球上的500万个真菌中，只有不到1/10000能够感染人类并导致疾病。本文阐明某些真菌物种可以感染人类的特征以及进化关系。

真菌以一种与植物共生的关系从海洋迁移到陆地，并与植物界保持着复杂的宿主关系。这包括从互惠共生到获取营养(从具有特殊结构的宿主组织获取营养，同时下调宿主免疫)、坏死(杀死宿主组织以其为食)和腐生(以死亡的宿主组织为食)。在偶然感染人类的真菌中，植物病原体如镰刀菌和链孢格，腐生病原体如曲霉菌和赛多孢菌是常见的。

动物与真菌的共同进化塑造了动物的免疫系统。在最早的多细胞动物海绵中，已鉴定出一种识别(1,3)-β- d -葡聚糖的细胞表面蛋白。(1,3)-β-d葡聚糖是一种丰富的真菌细胞壁成分，在最早的动物体内起着真菌病原体分子模式的作用，这表明抵御真菌攻击是多细胞动物时代的需要。后来的进化者，如人类，有数亿年的时间来磨练先天和后天免疫系统，以抵御潜在的真菌入侵。

人类是恒温哺乳动物，拥有高度复杂的先天和后天免疫系统，对大多数侵袭性真菌感染具有天然抵抗力。除了一小部分真菌外，很少有真菌符合侵入人体感染的四个标准:(i)在37℃或以上生长的能力，(ii)通过穿透或绕过宿主屏障到达内部组织的能力，例如通过空气细胞直接进入肺部和鼻窦的空间，(iii)消化和吸收人体组织成分的能力，(iv)抵抗人类免疫系统的能力。

这四个标准的严格性由一个事实证明，整个真菌谱系中壶菌门，是不能感染人类的。壶菌门是一个古老的谱系，生活在水环境中，并保存了真菌基础的鞭毛。这些真菌主要是腐生菌和植物寄生虫，它们感染动物的能力可以通过不断屠杀两栖动物来证明。蛙壶菌是一种壶菌，它导致了世界各地青蛙数量的急剧下降，并导致了100多种两栖动物的灭绝。但大多数壶菌只在较低的温度下生长，目前还没有发现感染哺乳动物的壶菌。

恒温动物的进化产生了一个热排斥区，在这个热排斥区中，恒温的宿主限制了真菌的生长。他们发现大多数分离株在12-30℃之间生长良好，但温度每升高1℃，大约减少6%的菌株生长。对恒温生理的能量消耗与避免感染利益的计算得出，许多恒温动物的温度大约为36.5℃，这是最有利的平衡。事实上，通过真菌过滤的选择，哺乳动物在白垩纪末期成为占统治地位的大型动物，阻止了第二个爬行动物时代，这可以解释为什么它们对真菌疾病的抵抗力比其他动物强。

真菌感染人体的第二个标准是能够移动并通过人体。在海洋中，真菌最初是单细胞的，由鞭毛推动的椭圆形细胞。由于失去了鞭毛，现存的人类真菌病原体必须使用间接的运动方式进入并在体内传播。粘附分子是与真菌运动相关的毒力因子，因为一旦真菌细胞到达有利位置，它就需要停留在该位置。形态发生是与真菌运动相关的另一个重要的毒力因素。

在血液和细胞外液的环境中，酵母可以很容易地传播到较远的地方。酵母的另一个优点是它能抵抗机械压力，例如在深海栖息地遇到的大多数真菌，静水压力在146到388大气压范围内，就是酵母。此外，酵母足够小，易于被昆虫摄入和传播，并在干燥状态下通过空气传播，并作为传染性繁殖体。原始真菌病原体一旦进入人体，几乎只以酵母形式繁殖。

圆形或椭圆形细胞是真菌的基本特征。在比较真菌进化的化石和分子年代系统表明，丝状真菌的进化发生在真菌谱系起源之后很久，这表明真菌在起源后很长一段时间内都是异养的、单细胞的、鞭毛的水生生物。当真菌征服土地作为植物共生体，一种具有大的表面积的生长形式是必需的:菌丝体的真菌植物共生体能够吸收和必需营养素。

菌丝能够以主动的方式移动，而酵母或空气繁殖体则依赖被动运输。菌丝顶端的生长推动真菌进入新的领地，无论是在土壤中还是在人体器官中，菌丝的表面需要黏附分子帮助运动，因为如果旧的菌丝细胞没有固定在基质上，生长的前端就不能定向移动。在白念珠菌中，菌丝具有独特的粘附素，有助于致病。

菌丝形态发生有助于保护真菌免受阿米巴和吞噬细胞的吞食和破坏，例如，新型隐球菌，阿米巴变形虫是动物的远亲，具有吞噬的基本机制，即识别猎物，通过细胞表面受体和活性氧杀死摄入的生物体。当酵母被巨噬细胞吞噬时，机会性人类病原体白念珠菌以菌丝生长，菌丝诱导巨噬细胞焦亡，细胞凋亡的形式增强了免疫反应。

分泌消化酶来溶解宿主组织是真菌利用宿主作为营养基质的第一步。白念珠菌是一种成功的人类共生菌和病原体，它拥有10种分泌的酸性蛋白酶，已知这些蛋白酶有助于致病。磷脂酶和脂肪酶参与其发病机制。人类感染只能通过分泌适合消化人体组织的水解酶的真菌实现，其中包括主要哺乳动物病原体如荚膜组织胞浆菌和偶发的、条件致病菌如镰刀菌或烟曲霉。

烟曲霉是一种有趣的腐生真菌，在特定免疫抑制群体中充当凶猛病原体。烟曲霉在堆肥中增殖时，是植物碳和氮的有益回收者，具有高耐热性和大量产生水解酶，这些特征使它在腐烂植物中与微生物竞争中具有优势。如果进入肺部，它就能够抵抗发烧，并在没有中性粒细胞防御的情况下迅速溶解组织。

宿主对细菌病原体的抑制限制了病原真菌的生长。例如，人类宿主在感染期间主动隔离铁，使其远离病原体。相反，致病真菌如念珠菌、组织胞浆菌和副孢子菌会利用特定工具从宿主那里夺取铁。有趣的是，烟蝇利用含铁载体(高铁螯合剂)获取环境铁，但没有宿主特异性铁源(如血红素和铁蛋白)的吸收系统，这与它作为植物探针和人类唯一的意外病原体的生活方式一致。在接受铁螯合剂去铁胺治疗的患者中，播散性毛霉菌感染的发生率增加，显著说明了宿主中铁螯合剂对真菌生长的防御的重要性。

参考文献：

KöhlerJR, Hube B, Puccia R, Casadevall A, Perfect JR. 2017. Fungi thatinfect humans. MicrobiolSpectrum 5(3):FUNK-0014-2016. doi:10.1128/microbiolspec.FUNK-0014-2016.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼 王明丰