胰腺癌和胃肠癌等患者疾病控制率达100%！KRAS抑制剂2期结果公布

厚朴方舟团队编译 | KRAS基因突变是最早发现的致癌基因突变之一，也是人类癌症中最常见的致癌基因突变，约在1/4的人类肿瘤中存在。然而，KRAS长期以来几乎无法被攻克，成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶点之一。

自2021年首款KRAS靶向药获批上市后，针对KRAS靶点的治疗迎来了新的突破。近日，KRAS G12C抑制剂Adagrasib在名为KRYSTAL-1的2期临床试验中获得积极结果。在携带KRAS G12C突变的经治胰腺导管腺癌和其他胃肠道（GI）癌症患者队列中，Adagrasib表现出显著的临床活性和广泛的疾病控制。

▲图源：参考来源[1]

Adagrasib治疗胰腺癌及其他胃肠道肿瘤疾病控制率达100%

在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症（ASCO GI）研讨会上，研究人员公布了KRYSTAL-1研究2期队列的阳性结果。

该研究正在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）在先前接受过治疗的胰腺导管腺癌患者以及携带KRAS G12C突变的其他胃肠道（GI）肿瘤患者中的疗效，包括胆管癌、阑尾癌、小肠癌、胃食管交界癌、食管癌。结果表明，Adagrasib治疗显示出显著的临床活性和广泛的疾病控制。

Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。去年6月，美国FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

▲Adagrasib的设计特点，图源：Mirati官网

临床数据显示，在所有可评估的患者中，Adagrasib的缓解率（ORR）为41%，疾病控制率（DCR）为100%。在胰腺癌患者中，缓解率为50%，中位缓解持续时间为7.0个月，中位无进展生存期（mPFS）为6.6个月；在其他胃肠道（GI）肿瘤患者中，缓解率为35%，中位缓解持续时间为7.9个月，中位无进展生存期为7.9个月。

此次公布的研究数据证实，KRAS G12C抑制剂Adagrasib在治疗胰腺癌及其他胃肠道肿瘤的突出效果，有望成为胰腺癌及其他胃肠道肿瘤治疗的重要选择，显著延长癌症患者的生存期。

著名“不可成药”靶点：KRAS

KRAS是一种调节细胞生长的开关，然而，当基因发生突变时，KRAS会使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞增殖和癌症生长，进而导致转移。KRAS 突变存在于大约 25% 的肿瘤中，是与癌症相关的最常见的基因突变之一。

KRAS 导致 32% 的肺癌、40% 的结直肠癌和 85% 至 90% 的胰腺癌病例。包括G12C、G12D 和 G12R 等是比较常见的 KRAS 突变类型。KRAS 蛋白体积小，表面光滑，不容易被靶向追踪。此外，它还与处于激活状态的 GTP 紧密结合，这使得阻断激活的 KRAS 具有挑战性。

现有的疗法能够直接阻断特定KRAS 突变类型，如 G12C。2021年5月，靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法KRAS G12C抑制剂Lumakras（sotorasib）获批上市，标志着近40年来KRAS基因突变的临床研究的重大进展。此后，KRAS基因突变的临床研究纷纷涌现。推荐阅读：40年磨剑终成锋，全球首个KRAS靶向药获批上市！

根据不完全统计，全球关于RAS（KRAS，NRAS和HRAS）靶向治疗临床研究30余项，未来将会有越来越多的关于KRAS药物诞生，攻克更多抗癌难关。

▲全球RAS突变临床研究阶段的联合疗法项目，图源：参考来源[4]

抗癌药的进展日新月异，随时都有好消息出现，未来研究人员将会继续探索靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法，让更多癌症患者获益。如希望了解更多有关胰腺癌及其他胃肠道肿瘤新药或针对KRAS靶点的最新研究，可以联系厚朴方舟。

参考来源：

[1]Mirati Therapeutics Presents Positive Clinical Data with Investigational Adagrasib in Patients with KRASG12C-Mutated Gastrointestinal Cancers

https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-presents-positive-clinical-data-with-investigational-adagrasib-in-patients-with-krasg12c-mutated-gastrointestinal-cancers-301465506.html

[2]MD安德森癌症研究中心

https://www.mdanderson.org/cancerwise/targeting-the-kras-mutation-for-more-effective-cancer-treatment.h00-159458478.html

[3] FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html

[4]RAS-targeted therapies Amanda R. Moore, Scott C. Rosenberg, Frank McCormick & Shiva Malek