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2022年首篇!武汉大学舒红兵团队发现白细胞介素 3的新调控机制

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白细胞介素 3 (IL-3) 是一种造血生长因子,是脓毒症等炎症反应的关键调节因子。IL-3 与 IL-3 受体 α (IL-3Rα) 结合,然后与 IL-3Rβ 结合以启动信号传导。 IL-3 触发的生理和病理效应如何在受体水平上受到调节尚不清楚。

2022年1月24日,武汉大学舒红兵及李姝共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy (IF=18)在线发表题为“MARCH3 negatively regulates IL-3-triggered inflammatory response by mediating K48-linked polyubiquitination and degradation of IL-3Rα”的研究论文,该研究显示质膜相关的 E3 泛素连接酶 MARCH3 负调节 IL-3 触发的信号。MARCH3 与 IL-3Rα 相关,在 K377 介导其 K48 连接的多泛素化并促进其蛋白酶体降解。

MARCH3 缺陷促进 IL-3 触发的下游效应基因转录和 IL-3 诱导的骨髓细胞扩增。在脓毒症的盲肠结扎和穿刺 (CLP) 模型中,MARCH3 缺乏会加重炎症细胞因子的 IL-3 放大表达、器官损伤和炎症性死亡。总之,该研究结果表明,MARCH3 对 IL-3Rα 的调节在 IL-3 触发的生理功能和炎症性疾病中起重要作用


白细胞介素 3 (IL-3) 是一种造血生长因子,主要由活化的 T 细胞分泌。IL-3 在包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞在内的多谱系细胞类型的发育中起重要作用。已证明 IL-3 可放大小鼠败血症中的急性炎症,并提高血浆 IL-3水平, 与人类败血症的高死亡率有关。最近,有研究表明,星形胶质细胞来源的 IL-3 对小胶质细胞进行编程,以改善人类和小鼠阿尔茨海默病的病理学。

IL-3 的信号传导是通过其与 IL-3Rα 的结合来启动的。这触发了 IL-3Rα 与 IL-3 受体 β 链(IL-3Rβ,CD131)的结合,这是一种常见的受体亚基,IL-3Rβ 也是粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和 IL-5 的常见受体亚基。IL-3 与其受体复合物的结合募集并激活受体相关的 Janus 激酶 (JAK),主要是 JAK2。激活的 JAK2 然后募集STAT5并介导其在 Y694/699处的磷酸化。

磷酸化的 STAT5 易位进入细胞核以诱导一组下游效应基因的转录。除了 JAK/STAT 通路,IL-3 还激活 Ras-MAPK 和磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路。这些途径共同导致不同的生物学和病理反应。研究表明,IL-3 触发的信号传导受各种机制的调节。蛋白酪氨酸磷酸酶 SHP2 通过调节 STAT5 的酪氨酸磷酸化负调节 IL-3 驱动的细胞存活和增殖。造血 GTP 酶 RhoH 通过调节 STAT 活性和 IL-3Rα 表达负调节 IL-3 信号传导。这些研究强调了在各种生理和病理过程中严格控制 IL-3/IL-3Rα 轴的必要性。


文章模式图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy )

膜相关RING-CH-type finger (MARCH) 蛋白是 E3 泛素连接酶,已成为免疫受体、病毒蛋白和膜相关成分的关键调节因子。除了 MARCH7 和 MARCH10,大多数哺乳动物 MARCH 蛋白具有相似的结构,包括一个 N 端 RING-CH-type finger和两个或多个 TM 结构域,将它们区分为膜相关的 E3 泛素连接酶。

MARCH 家族包含四个明确定义的亚组,包括 MARCH1 和 8、MARCH2 和 3、MARCH7 和 10 以及 MARCH4、9 和 11。最近,某些 MARCH 蛋白已被确定为免疫受体的重要调节因子。例如,已经表明 MARCH3 通过介导 K48 连接的多泛素化和 IL-1 受体 I (IL-1RI) 的降解来减轻 IL-1β 引发的炎症,而 MARCH8 靶向 IL-1 受体辅助蛋白 (IL- 1RAcP) 用于 K48 连接的多泛素化和降解。

在这项研究中,将 MARCH3 鉴定为 IL-3 触发信号的负调节因子。MARCH3 催化人 IL-3Rα 在 K377(或鼠 IL-3Rα 在 K357)的 K48 连接的多泛素化。MARCH3 缺陷促进 IL-3 触发的骨髓细胞扩增。在脓毒症的小鼠盲肠结扎和穿刺 (CLP) 模型中,MARCH3 缺陷促进了 IL-3 扩增的多微生物脓毒症。总之,该研究结果表明,MARCH3 通过介导 K48 连接的多泛素化和 IL-3Rα 的降解负调节 IL-3 触发的生理功能和炎症反应。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00834-7

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