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《细胞》:针对错误折叠的蛋白质,华人科学家破解药物起效的原理

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▎药明康德内容团队编辑

蛋白质错误折叠是很多退行性疾病的罪魁祸首,例如众所周知的阿尔茨海默病、帕金森病。通过帮助蛋白质正确折叠来恢复其正常功能,也就成为了治疗这类疾病的一种重要思路。近日,在顶尖学术期刊《细胞》上,美国洛克菲勒大学陈珏教授及其同事发表了一篇研究论文,为这类药物的未来开发提供洞见。


这项研究针对的是治疗囊性纤维化(cystic fibrosis)的药物。这是一种与蛋白质错误折叠有关的遗传疾病,在中国人群中不多见,但高发于欧美人群。

科学家们在30多年前找到了囊性纤维化的发病原因,发现这与一个叫CFTR的基因发生突变有关。该基因编码的CFTR蛋白是种离子通道,正常情况下在肺和消化道内壁的细胞表面,保证盐和水的流入和流出达到平衡;而基因突变时,CFTR蛋白质很少到达细胞表面,就位的通道也功能低效,导致的一个主要症状是异常粘稠的黏液积聚,使患者难以呼吸和消化,还会引起慢性感染、进行性肺损伤等。在无药可治的年代,囊性纤维化患者很少活过30岁

幸运的是,通过大规模筛选,科研人员们找到了两类药物,能有效控制囊性纤维化的症状,延长患者的寿命。一类被称为CFTR增强剂,可以增强通道活性;一类被称为CFTR矫正剂,可以增加细胞表面的通道数量。两类药物的联合使用,也为囊性纤维化患者的生存带来了空前改善。


(图片来源:123RF)

然而这两类药物如何作用于CFTR,其机理在很长时间以来不得而知。负责此次研究的陈珏教授成为了解密之人。

2019年她就曾带领研究团队在《科学》杂志发表论文,首先揭示了CFTR增强剂的机制。他们利用冷冻电子显微镜,识别出增强剂与CFTR相互作用的位点,解释它们如何帮助已到达细胞表面的通道延长开放时间。


在此次的新研究中,陈珏教授和同事又破解了CFTR矫正剂的工作原理。他们利用冷冻电子显微镜,发现了矫正剂分子是如何帮助CFTR进行正确折叠的。

研究人员选择了两种已经被FDA批准用于囊性纤维化治疗的CFTR矫正剂lumacaftor和 tezacaftor,解析了药物分子与CFTR结合的复合物结构。分析显示,两种药物都插入了CFTR跨膜结构(TMD1)的疏水口袋并将其固定,从而在CFTR生物发生早期阶段起到稳定TMD1的作用,防止其过早降解,确保蛋白质有足够的时间折叠成特定的形状


▲CFTR矫正剂帮助蛋白质正确折叠的示意图(图片来源:参考资料[1])

"了解这些药物如何与蛋白质结合,可以使我们对蛋白质折叠矫正剂起作用的基本原理建立起一个理论。"第一作者Karol Fiedorczuk博士说,“在这项研究中获得的结构信息揭示了矫正剂如何优化CFTR折叠过程的热力学理论。”

这一发现具有的影响还不只限于对囊性纤维化药物的认识,而是有助于为一系列与蛋白质折叠不当相关的疾病开发新药。陈珏教授指出:“CFTR并不是唯一发生错误折叠的蛋白质,数以百计的疾病是由蛋白质未能形成正确的3D结构引起。而我们现在有了一种方法,可以识别用于治疗这些疾病的分子。

参考资料:

[1] Karol Fiedorczuk et al., (2022) Mechanism of CFTR correction by type I folding correctors. Cell Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.009

[2] Insights into a cystic fibrosis treatment may herald a novel class of drugs. Retrieved Jan. 25, 2022, from https://www.rockefeller.edu/news/31842-insights-into-a-cystic-fibrosis-treatment-may-herald-a-novel-class-of-drugs/

[3] Fangyu Liu et al., (2019) Structural identification of a hotspot on CFTR for potentiation. Science Doi: 10.1126/science.aaw7611

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