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出人意料!《自然》:衰老的罪魁祸首,竟然是核糖体?

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▎药明康德内容团队编辑

许多与年龄相关的疾病,包括阿尔茨海默病和帕金森病,都是由蛋白质聚集引起的,这是蛋白质折叠错误的结果。然而,衰老导致蛋白质聚集的机制在很大程度上仍然是一个黑匣子。在发表于《自然》杂志的最新研究中,斯坦福大学的研究人员将这一问题归因于衰老核糖体上班“摸鱼”,造成蛋白质生产流水线减慢,新生蛋白质聚集而损伤细胞功能。


在细胞中,核糖体是信使RNA翻译合成蛋白质的细胞机器。研究人员使用两种成熟的人类衰老模型:酵母和线虫。结合实验和计算数据分析,他们发现两种生物的核糖体功能都会随着年龄的增长而退化。随着年龄的增长,有缺陷的蛋白质载量增加,突破了质量控制的保护措施,而这些保护措施本应阻止蛋白质聚集。


▲本文研究蛋白合成车间流水线受阻与衰老的关系(图片来源:参考资料[1])

随着年龄的增长,蛋白质聚集与许多疾病相关。深入了解这些疾病的生物学基础、了解导致它们的机制,则可以帮助我们提前了解采用哪些治疗方式更为有效。

蛋白质正确折叠时,会发挥功能并在细胞环境中保持可溶性。相比之下,错误折叠的蛋白质不能正常发挥作用,并且往往会相互粘连或粘在其他蛋白质上,阻碍细胞正常的生理过程,产生有毒的聚集体。蛋白质聚集与多种和衰老相关的疾病有明确的关联,包括阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症。

为了防止蛋白质错误折叠的持续产生,细胞有专门的“核糖体质量控制”(RQC)机制来固定或降解错误折叠的蛋白质。之前的研究表明,RQC过程中的缺陷会导致蛋白质聚集。最新研究首次表明,衰老导致的折叠缺陷始于蛋白质在核糖体中的早期合成过程。核糖体不断产生大量蛋白质,因此这些缺陷会导致随后的功能障碍像滚雪球一样越滚越大。


▲RQC系统可清除年轻细胞中核糖体碰撞造成的损伤,在年老细胞中无能为力,导致蛋白聚集。(图片来源:参考资料[1])

蛋白质生命中最脆弱和最关键的时期之一,就是生产蛋白质的阶段,因为这时最容易发生错误折叠。


▲在较老的细胞中,核糖体移动更慢、蛋白聚集更多。(图片来源:参考资料[1])

首先,研究人员使用了一种被称为核糖体分析(ribosome profiling)的技术,准确地看到核糖体在翻译过程中是如何在信使RNA上移动的。研究人员收集了年轻和年老秀丽隐杆线虫和酵母中翻译的所有基因的数据,发现在较老的细胞中,核糖体周期性移动更慢、停滞并相互碰撞的几率更高。

像所预见的一样,研究人员发现衰老的细胞中,核糖体性能下降的同时,折叠错误的蛋白质聚集体增多。这使他们得到一个重要的结论:衰老加剧蛋白合成停滞和错误折叠,核糖体碰撞不断增加,使细胞无法清理,最终压垮了RQC保护措施,细胞失去了安全网。


▲衰老扰乱蛋白合成导致疾病。(图片来源:参考资料[1])

在对线虫的后续实验中,研究人员发现,衰老过程中翻译发生改变后,即便新合成的蛋白质只占10%,这种看似微小的影响也足以使RQC系统不堪重负。后果就是蛋白质大量聚集,破坏细胞功能。

随着年龄的增长,蛋白质折叠微小的效率变化将在恶性循环中升级。翻译缺陷导致系统过载,随着年龄增长,导致蛋白质聚集体增加,而这些聚集体本身是有毒的。更糟糕的是,这些问题会影响细胞用来帮助翻译和纠错的蛋白质。

这项研究首次揭示了一些关于衰老的有趣机制,也激发出更多有待回答的问题。其中也许最紧迫的一个是:为什么衰老会影响核糖体?而我们可以做些什么?

鉴于酵母、秀丽隐杆线虫和其他生物体衰老之间的相似性,研究人员乐观地认为他们的发现也将转化为人类而用。未来工作的一个方向是,将这项研究结果应用于开发新的疗法,用于治疗与蛋白质聚集相关的老年病。令人兴奋的是,这项研究发现,延长寿命的突变可以“恢复”老化酵母的核糖体功能。

未来非常迷人,这只是一个开始。研究人员开创先河,未来将会有无数个新问题等着他们。当然,还包括数百篇论文。

封面图来源:123RF

[1] Kevin C. Stein et al., (2022) Ageing exacerbates ribosome pausing to disrupt cotranslational proteostasis. Nature Doi: 10.1038/s41586-021-04295-4

[2] The role of ribosomes in age-related diseases. Retrieved Jan. 20, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/940650

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