乙肝CAMs类化合物，早期药物开发，可破坏pgRNA衣壳内部逆转录

衣壳抑制剂正作为靶向衣壳或核心蛋白的药物靶点来开发化合物，现如今也有相当多的衣壳抑制剂或称核心蛋白变构调节剂正在 I/II期临床试验中。在乙肝病毒全生命周期中，科学家发现病毒的核心蛋白对HBV复制至关重要。

乙肝CAMs类化合物，早期药物开发，可破坏pgRNA衣壳内部逆转录

一、CAMs早期发现阶段

想要深入了解衣壳抑制剂这一大类的慢乙肝在研新药，药物工作者就要先详细阐明它对于整个HBV生命周期的作用。作为一种全球已知的小包膜DNA病毒，乙肝病毒可以导致慢性乙肝（CHB），虽然它并不像多结构域聚合酶P蛋白那么明显，但这对核心蛋白在乙肝病毒生命周期中的多重作用同等重要。

核心蛋白在细胞外阶段提供了一个稳定的基因组容器，允许细胞内基因组的定向运输和及时从衣壳中释放，随后新的核衣壳围绕P蛋白和基因组前（pg）RNA组装，形成一个独特的反转录室。这些相反的特点，是由于核心蛋白的动态转录后修饰导致的动态结构改变。衣壳组装调节剂（CAMs），对于干扰上述步骤是一个比较有潜力的开发新抗病毒药物方向。

目前，已有很多制药公司的药物工作者在寻求开发新的、调节HBV衣壳组装的抗HBV疗法。不过，以往科学家其实较少将结构蛋白当成抗病毒靶点。因为虽然它们通常缺乏人类同源物预示着较低的脱靶风险，但它们每个病毒颗粒的数量通常远远超过病毒酶数量。

因此，要想单独靶向每个结构亚基的抗病毒药物需要不合理的高剂量。这一点却在乙肝病毒药物开发中发现和以往有所不同，在高度对称的HBV病毒衣壳中，单个亚基不是独立的，即一个位点的扰动，例如通过药物结合可以影响同一亚基中的远处位点，但也会影响更远的亚基，这就是变构原理。

从作用机理方面看，靶向部分亚基或乙肝病毒的核心蛋白二聚体，就可能足以彻底改变粒子特性。简单来讲，乙肝病毒的核心蛋白和衣壳状态在多个水平上的动态变化对于HBV生命周期进展非常重要。因此，如果干扰上述步骤都应视为具有药物开发潜力。

二、常见两大类PPA/HAP，可归类为CAM-E/CAM-A

数十年前，其实科学家就已经发现了苯丙烯酰胺 (PPA) 与杂芳基二氢嘧啶 (HAP) ，PPA被发现可以防止pgRNA包装，而不会对核心蛋白水平和或衣壳形状产生重大影响；而HAP类化合物可以消耗细胞中的核心蛋白和衣壳，导致这一现象的原理，科学家推测是通过诱导Cp和衣壳的蛋白酶体降解的。

以上这两种机制，都能够破坏HBV pgRNA的衣壳内部逆转录步骤。把PPA/HAP的原理阐明后，科学家才能够开发对应化合物。现在一般把杂芳基二氢嘧啶 (HAP) 类化合物简称为CAM-A类化合物，把苯丙烯酰胺 (PPA)简称为CAM-E类化合物，另把氨磺酰苯甲酰胺 (SBA)也归类到CAM-E类化合物中。

三、简述CAMs作用机制

小番健康结语：CAM-A类化合物的机理是诱导非衣壳样异常多聚体，CAM-E类化合物的机理是诱导明显规则形状但无基因组的空衣壳。在全球许多早期阐明CAM作用机理的研究中，都可以观察到CAM确实能够和以往乙肝抗病毒药物截然不同的抑制HBV复制，其中，CAM-A类化合物被发现可以阻止封闭衣壳形成，这显然会干扰乙肝病毒正常复制！

而CAM-E类化合物被发现似乎不影响最终的CLP结构，加速了组装速率，这说明它们在体内的抗病毒活性是过早的衣壳组装，可能是通过将pgRNA/P蛋白复合物的真实成核转换为药物诱导仅Cp组件。