心脏：我命由“天”不由人！科学家发现熬夜导致心脏病的因果联系

昼夜节律是一种普遍存在的内源性计时系统（生物钟），大约以24小时为一个周期。人体内几乎每个细胞都有自己的生物钟，控制机体一系列的生物过程，对我们的健康发挥着至关重要的作用。

心脏也不例外。然而，现代社会对我们的健康和幸福带来了许多挑战，那些被认为是司空见惯的事情，如上夜班、熬夜不睡和倒时差，已经严重扰乱了我们的生物钟。越来越多的研究表明，生物钟紊乱与心脏病存在关联。但心脏时钟功能紊乱与人类心脏病进展有关的直接证据尚未被阐明。

细胞核受体Rev-erbα/β蛋白是生物钟的关键组成部分，也是很多治疗心脏病的药物靶点。Rev-erbα是生物钟调节基因，在维持昼夜节律准确性中发挥着重要作用，它还负责调节糖代谢和脂质代谢等；Rev-erb通过调节心肌能量代谢影响心脏收缩功能。

北京时间1月18日，发表在心血管领域顶级期刊《Circulation》上的一项最新研究中，来自美国贝勒医学院、温州医科大学附属第二医院和中国医学科学院国家心血管病中心的研究人员揭示了Rev erbα/β在动物模型和人类心脏病发展中的因果作用。

心肌细胞中的Rev erbα/β介导正常的代谢节律，这种节律使细胞在动物静息期更倾向于将脂质作为能量来源。

在这项新研究中，研究人员通过敲除小鼠心肌细胞中的Rev-erbα/β基因来研究其如何影响心脏代谢。他们发现，缺乏Rev-erbα/β基因会破坏昼夜节律，降低了心肌细胞在静息期利用脂质的能力，从而导致进行性扩张型心肌病，以及致命性心衰。

为了了解Rev-erbα/β是如何介导这种作用，研究人员分析了清醒和睡眠期间基因和蛋白质的表达，以及一系列代谢物和脂质。他们发现Rev-erbα/β仅在睡眠期间高度表达，其活性与脂肪和糖的代谢有关。

研究人员发现，心脏对不同能量来源有不同的反应，这取决于一天中的时间。在静息期（人在夜间，小鼠在白天），心脏将从脂肪中释放脂肪酸作为主要能量来源。在活跃期（人在白天，小鼠在夜间），心脏对膳食碳水化合物具有一定的抵抗力。如果没有Rev-erbα/β，心脏会发生代谢紊乱，会在静息期限制脂肪酸的使用，而在活跃期过度使用糖。

研究人员猜测，当敲除Rev erbα/β基因的心脏在静息期不能有效燃烧脂肪酸时，它们就没有足够的能量来跳动，而能量缺乏可能会导致心脏发生变化，从而引起进行性扩张型心肌病。

已知脂肪酸的使用可以通过脂质感应代谢途径来控制。研究人员假设，如果给敲除Rev-erbα/β基因的小鼠喂食更多脂质，或许会激活脂质感应途径，并克服缺陷，以使心脏能够从脂质中获取能量，从而改善病情。

为了验证这一假设，研究人员给Rev-erbα/β基因敲除小鼠喂食高脂肪高糖或高脂肪饮食，类似于促进肥胖和胰岛素抵抗的人类饮食。

研究人员发现，高糖饮食部分缓解了小鼠的心脏缺陷，但高脂肪饮食没有。

上述发现表明，心肌细胞中的Rev-erbα/β调控正常的代谢节律，在睡眠期间，心脏以脂质作为能量来源。心脏细胞无法使用脂肪酸作为能量的代谢缺陷，是造成在敲除Rev-erbα/β小鼠中观察到的大多数心脏功能障碍的原因。重要的是，心脏Rev-erb基因表达的时间模式改变与人类进行性扩张型心肌病严重程度相关。因此，修复代谢缺陷有助于改善病情。

研究人员表示，这项研究具有三个重要的临床意义：

1、心脏作息类型与心脏扩张的严重程度相关；

2、长期以来被认是已知心衰临床危险因素的肥胖和胰岛素抵抗在给定的时间窗内可能通过在静息期提供脂肪酸反而对心衰具有保护作用，即所谓的“肥胖悖论”。

3、药理学可以帮助恢复发生变化的代谢途径，但给药时间必须与相应代谢途径的内部昼夜节律保持一致。

总之，该研究进一步证明了心脏时钟紊乱在心肌病和心衰中发挥的因果作用。同时，这些发现强调了时间疗法的重要性，即根据昼夜节律安排药物治疗。

论文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076