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《细胞·代谢》:糖尿病研究获重大进展!胰岛素诞生百年之后,科学家首次发现第二条降糖通路,将有助于糖尿病新疗法丨科学大发现

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一提到糖尿病,脑海里立刻弹出“胰岛素”三个字。

1921年,科学家弗雷德里克·班廷(Frederick Banting)与约翰·麦克劳德(John Macleod)合作,首次成功提取出胰岛素。

1922年,胰岛素投入临床,改变了众多糖尿病人的命运,从此“胰岛素”和“糖尿病”两个词形影不离。

直至今日,胰岛素仍是100年以来已发现的唯一一种体内抑制脂肪分解、降血糖的激素。胰岛素通过激活磷酸二酯酶3B(PDE3B),能够抑制脂肪分解来限制肝脏葡萄糖(HGP)的产生,进而降低血糖水平[1]。


然而,人体内的一个bug——胰岛素抵抗,令医生和科学家们感到头疼不已。对于有胰岛素抵抗的人来说,比如2型糖尿病患者,胰岛素无法有效抑制脂肪分解。而脂肪分解一旦失控,就会导致游离脂肪酸(FFAs)在肝脏、肌肉、胰岛等代谢组织中异常积累,引起或加重高血糖的症状[2]。

2022年初,也就是前几日,一篇发表在《细胞·代谢》上的文章打破了糖尿病治疗领域中,胰岛素“独孤求败”的局面

来自索尔克研究所的Ronald M. Evans和他的同事们,在脂肪组织中发现了另一种快速降低血糖的激素——成纤维细胞生长因子1(FGF1)与胰岛素一样,FGF1 通过抑制脂肪分解来降低血糖水平。然而重点是,FGF1是通过激活磷酸二酯酶4(PDE4)调控脂肪分解的,是一条与胰岛素相互独立的新机制[3]。

这意味着,对于糖尿病人以及具有胰岛素抵抗的人来说,FGF1/PDE4通路或许能够提供新的治疗策略


论文首页截图

其实早在2014年,一篇发表在《自然》期刊上的论文就提出,FGF1可以作为一种有效的胰岛素增敏剂,缓解胰岛素抵抗的症状。Ronald M. Evans等人通过外周血注射FGF1,成功使得糖尿病小鼠的血糖水平短时间内正常化,且无低血糖风险[4]。

后来,又有Michael Schwartz等人给糖尿病小鼠脑室内注射FGF1,小鼠病情得到长期缓解,并将研究成果于2016年发表在《自然·医学》期刊上[5]。

如此看来,FGF1或已成为对抗糖尿病的新武器[6]。


脑室内注射 vs 外周注射FGF1的特点对比[6]

那么科学家们还有什么不满足的呢?虽然知道FGF1是以依赖于FGF受体1(FGFR1)的方式有效降糖,但其具体机制仍然还有很多未解之处

而就在这次挖掘FGF1降糖机制的过程中,Evans和他的同事们竟真挖出了宝藏!

首先,研究者们再次证实,FGF1有降低血糖的作用,且依赖于脂肪组织中FGFR1的表达[4]。

他们构建了在成熟脂肪细胞中特异性缺失FGFR1的小鼠模型(adR1KO),并分别给adR1KO小鼠以及野生型小鼠注射FGF1。结果发现,野生型小鼠的血糖水平降低,但adR1KO小鼠的血糖水平并无改善。

随后,一系列研究结果表明,FGF1降血糖的套路与胰岛素如出一辙——先是抑制脂肪分解,从而降低血清中游离脂肪酸的浓度,来限制HGP的生成,最后起到降低血糖水平的效果。


A:FGF1降血糖依赖于其受体FGFR1;B:抑制脂肪分解;C:降低血清中FFA浓度;D:限制HGP的产生

那么问题来了。虽然两种激素降血糖的效果,可以说是CTRL C+CTRL V,从分子水平上来看,FGF1果真是与胰岛素共用同一条机制么

正如开头所提,胰岛素作用于脂肪细胞后,是通过激活PDE3B来抑制脂肪分解,启动降血糖信号通路的。于是,研究者们就拿PDE3B试试水,看看这两种激素在抑制脂肪分解的方式上是否一致

谁想到,FGF1与胰岛素的降血糖机制竟在这里分道扬镳。

体外实验中,当在3T3-L1脂肪细胞系中抑制PDE3B的表达时,FGF1抑制脂肪分解的作用并没有受到影响。相比之下,不管是在3T3-L1脂肪细胞系、还是在小鼠或人类脂肪组织中抑制PED4的表达时,FGF1抑制脂肪分解的作用都被阻断

体内实验结果也与之相符。研究者们先是给小鼠灌胃PDE4抑制剂,1小时后再注射FGF1。对这些小鼠脂肪组织的分析表明,FGF1抑制脂肪分解的能力被抑制。


体内体外实验结果都表明,PDE4表达被抑制时,FGF1就不行了

进一步研究表明,FGF1作用于脂肪细胞中的FGFR1后,通过PI3K通路激活PDE4,而激活的PDE4会通过cAMP/PKA通路抑制脂肪分解。其中,在PDE4的几种亚型中,PDE4D3是抑制脂肪分解最高效的亚型

也就是说,FGF1和胰岛素分别走了两条截然不同的路——FGF1/PDE4和胰岛素/PDE3B通路,但其道路终点都是抑制脂肪分解、降血糖。

这让Evans和他的同事们眼前一亮。

一直以来,FGF1被当作胰岛素的增敏剂[4],能够增强人体内胰岛素敏感性,促进胰岛素充分利用。然而,FGF1/PDE4通路的出现意味着,在降血糖通路中,FGF1和胰岛素不是“串联”,而是“并联”

为了更加确认这一结论,研究者们找来胰岛素抵抗的肥胖小鼠(C57/B6,通过高脂饮食获得)。

之前大量研究表明,FGF1能够起到胰岛素增敏剂的作用,有效降低胰岛素抵抗的肥胖小鼠的血糖[6]。然而这次,给这些小鼠灌胃PDE4抑制剂后,结果发现小鼠的血糖、血清中游离脂肪酸以及胰岛素水平都出现短暂且明显的提升。即使体外注射FGF1也无力回天,FGF1丧失了降血糖的能力


A、B:服用PDE4抑制剂后,小鼠的血糖、FFA水平上升;C:FGF1也不管用了

另外,Evans和他的同事们还给胰岛素抵抗的肥胖小鼠灌胃PDE3B抑制剂,发现抑制PDE3B表达确实无法影响FGF1调节血糖水平的能力。

由此可以得出,虽然从效果上来看,FGF1和胰岛素都是通过抑制脂肪分解→限制HGP产生→降血糖的。但从分子水平上来看,FGF1和胰岛素以两条相互独立的通路来抑制脂肪分解,启动降血糖信号通路。对于胰岛素抵抗的小鼠来说,FGF1与胰岛素之间不是“促进”作用,而是“互补”作用。

随后,研究者们对FGF1/PDE4通路调节脂肪分解的机制进行了完善。结果表明,S44 位点的特异性磷酸化是 FGF1/ PDE4通路调控脂肪分解所必需的。


FGF1与胰岛素降血糖的通路属于并行关系

总体来说,长期以来,胰岛素是已知的体内唯一一种抑制脂肪分解、降血糖的激素。存在于人体脂肪组织的FGF1虽然早已被证明具有与胰岛素相似的效果,但这次Evans和他的同事们发现,FGF1是以一条独立于胰岛素的机制来抑制脂肪分解的

FGF1在作用于脂肪细胞上的FGFR1后,激活PDE4,从而调控脂肪分解,这与胰岛素/PDE3B通路相互独立。抑制脂肪分解后,血清中游离脂肪酸水平下降,限制肝葡萄糖的产生,进而降低血糖水平。

研究者们表示,胰岛素和FGF1的抑制脂肪分解、降血糖机制可以看作两条“并行通路”。“当发生胰岛素抵抗时,胰岛素信号通路受损。但是,即使胰岛素信号通路停工了,FGF1信号通路仍然可以运作。这样脂肪分解和血糖降低依旧可以得到有效调控”,论文作者之一的Gencer Sancar说道[7]。

FGF1/PDE4通路的发现,或许会为高血糖和胰岛素抵抗相关的研究开辟全新的方向。如何提高PDE4的活性,也有待更深的探索。

参考文献:

[1]Kitamura, T., et al. (1999). Insulininduced phosphorylation and activation of cyclic nucleotide phosphodiesterase 3B by the serine-threonine kinase Akt. Mol. Cell. Biol. 19, 6286–6296.

[2]Saponaro, C., Gaggini, M., Carli, F., and Gastaldelli, A. (2015). The Subtle Balance between Lipolysis and Lipogenesis: A Critical Point in Metabolic Homeostasis. Nutrients 7, 9453–9474.

[3] Sancar G, et al. FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways. Cell Metab. 2022 Jan 4;34(1):171-183.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.004. PMID: 34986332.

[4]Suh J M, Jonker J W, Ahmadian M, et al. Endocrinization of FGF1 produces a neomorphic and potent insulin sensitizer[J]. Nature, 2014, 513(7518): 436-439.

[5]Gregory J Morton, Michael W Schwartz, et al. Central injection of fibroblast growth factor 1 induces sustained remission of diabetic hyperglycemia in rodents. nm.4101.

[6]https://www.nature.com/articles/nrendo.2017.78#citeas

[7]https://www.eurekalert.org/news-releases/938927


本文作者 | 张艾迪

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