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研究:在唐氏综合症细胞中 全基因组的破坏模拟了类似衰老的状态

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一项新研究显示,在唐氏综合征中,21号染色体的第三个拷贝导致发育中的大脑的一种关键细胞类型中整个基因组的三维构型重组。由此产生的基因转录和细胞功能的破坏与在细胞老化或衰老中看到的非常相似,领导这项研究的科学家发现他们可以使用抗衰老药物在细胞培养物中纠正它们。


Hiruy Meharena说,发表在《细胞干细胞》上的这项研究因此确立了衰老是未来治疗唐氏综合症的一个潜在的目标机制,他作为麻省理工学院阿拉纳唐氏综合症中心的高级阿拉纳研究员领导了这项工作,现在他是加州大学圣迭戈分校的副教授。

“有一种细胞类型特异的全基因组破坏,与基因剂量反应无关,”Meharena说。“这是一个与衰老中观察到的非常相似的现象。这表明21号染色体的第三个拷贝在发育中的大脑中引起的过度衰老可能是在唐氏综合症中看到的神经发育异常的一个关键原因。”


高级作者Li-Huei Tsai说,该研究发现神经祖细胞(NPCs)--发展成为包括神经元在内的大脑主要细胞--具有衰老的特征,这一点很了不起,也很新颖,但该团队为阐明细胞核内染色体数目异常(或称无核化)影响的潜在机制所做的大量工作证明了这一点。

麻省理工学院Picower神经科学教授、Alana中心主任和Picower学习与记忆研究所主任Tsai说:“这项研究说明了提出有关神经系统疾病潜在机制的基本问题的重要性。我们在开始这项工作时并不期望看到衰老是唐氏综合症的一个翻译相关特征,但这些数据是在询问一个额外染色体的存在如何在发育过程中影响一个细胞的所有染色体的结构中出现的。”

全基因组的变化

Meharena和研究合著者花了数年时间测量人类细胞培养物之间的区别,这些细胞仅因其是否有第三条21号染色体副本而不同。来自志愿者的干细胞被培养成NPCs。在干细胞和鼻咽癌中,研究小组检查了三维染色体结构、DNA结构和相互作用的若干指标、基因可及性和转录以及基因表达。他们还研究了基因表达差异对这些发育细胞重要功能的影响,如它们在三维脑组织培养物中的增殖和迁移情况。干细胞没有特别的不同,但NPCs受到21号染色体第三拷贝的重大影响。

总的来说,在NPCs中出现的情况是,第三个拷贝的存在导致所有其他染色体向内挤压,就像在一个拥挤的电梯中,当又有一个人挤进来时,人们必须改变他们的站姿。这种"染色体内向性"的主要影响,在研究中得到了细致的量化,即每条染色体内部的遗传互动更多,而染色体之间的互动更少。这些变化和细胞核内DNA构象的差异导致了基因转录方式的变化,从而导致基因的表达,造成了影响大脑发育的细胞功能的重要差异。


被当作衰老处理

Meharena说,在这些数据出现的头几年,基因组变化的全部意义并不明显,但后来他读到一篇论文,显示衰老细胞中非常类似的基因组重排和转录改变。

在验证了唐氏综合症细胞确实具有这种类似的转录差异特征后,该团队决定测试抗衰老药物是否能消除这种影响。他们测试了两种药物的组合:达沙替尼和槲皮素。这些药物不仅改善了基因的可及性和转录,而且还改善了细胞的迁移和增殖。

Meharena说,尽管如此,这些药物有非常显著的副作用--达沙替尼只有在其他治疗方法没有起到足够作用时才会给癌症患者使用--因此它们不适合尝试干预唐氏综合征中的大脑发育。相反,该研究的一个结果可能是激发人们寻找可能具有抗衰老作用且更安全的药物。

衰老是细胞的一种应激反应。同时,已故麻省理工学院生物学教授Angelika Amon多年的研究表明,非整倍体是细胞的一个相当大的压力来源,Angelika曾与Tsai共同领导Alana中心。因此,新发现提出的一个问题是,唐氏综合症NPCs的衰老特征是否确实是由非整倍体引起的压力造成的,如果是的话,这种压力到底是什么。

该研究结果的另一个含义是脑细胞的过度衰老可能对唐氏综合症患者日后的生活产生怎样的影响。在唐氏综合症人群中,患阿尔茨海默病的风险要比一般人早得多。在很大程度上,这被认为是由于一个关键的阿尔茨海默病风险基因APP在21号染色体上,但新发现的衰老倾向也可能加速阿尔茨海默病的发展。

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