SNAC——司美格鲁肽从注射到口服的助力武器

*仅供医学专业人士阅读参考

之前本频道曾邀请上海瑞金医院王卫庆教授为大家阐述了多肽类药物从注射剂型转为口服剂型的艰难历程和种种不易（详见本刊2021年12月10日“”篇）。过程虽然艰辛，但胜在这一美好的愿望已然被司美格鲁肽片剂这一多肽类药物的成功研发、人体I期药代药动证实的安全性、III期临床研究证实的有效性以及国外的获批上市得以实现。司美格鲁肽片剂也因此成为第一个真正意义上的口服多肽类药物。提及司美格鲁肽成为口服制剂，不得不提及N-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠（Salcaprozate Sodium，SNAC）这样一个助力武器。那么，SNAC究竟为何物？SNAC既往有何应用？SNAC如何帮助司美格鲁肽的口服片剂制备成功？今天本频道继续邀请来自上海瑞金医院的王卫庆教授，为您剖析帮助实现司美格鲁肽口服片剂这一美好愿望的助力武器——SNAC。

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寻本探源——SNAC为何物？

SNAC的本质：SNAC，即N- （8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基） 辛酸钠，它是一种化学合成的脂肪酸衍生物，最早是由Emisphere公司在众多促渗透剂中筛选出来的高效分子。分子式为C₁₅H₂₀NNaO₄，分子量301Da （图1） [1]。

图1.SNAC的分子结构

SNAC的作用机制：关于SNAC促进活性药物成分 （Active pharmaceutical ingredient，API） 吸收的机制，目前仍未完全清楚。通常认为，SNAC提高胃肠道上皮细胞膜通透性可能与细胞膜微扰 （membrane perturbation） 、细胞膜流化 （membrane fluidization） 、API的溶解度变化或紧密连接开口有关，或者它可能通过与API进行非共价键结合增加其疏水作用来改善跨细胞渗透[1]。

早在1990s，Emisphere公司研发团队认为SNAC通过非共价键形式与API结合后，可使API构型改变，暴露出更多疏水区域，从而促进API的跨细胞膜渗透。2006年，Emisphere团队提出SNAC的作用模式假说 （图2） ：载体分子SNAC与药物分子结合，形成可运输的复合物 （疏水亲脂性） ，从而进行跨细胞转运；同时，由于二者的弱关联作用，载体和药物在进入血液循环时通过简单的稀释而分离 [1] 。

图2.SNAC的作用模式假说

然而，目前并无直接证据支持该假说，而且对于该假说尚存较多争论，一系列科学问题仍有待解决：例如SNAC的促渗透作用是否与表面活性剂诱导的细胞膜扰动效应有关？该假说中SNAC和有效载荷之间非共价结合的热力学问题如何考虑？Caco-2试验*表明SNAC的促渗透作用可能无法单一归结于跨细胞转运机制……

*：Caco-2试验细胞模型是将Caco-2细胞接种于半透膜上，待细胞生长分化为完整的细胞单层（一般21～24天），即可模拟人体肠道上皮吸收屏障，用于药物通透性实验。

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高山流水，寻寻觅觅——

SNAC在口服递送领域的探索

自20世纪90年代末以来，SNAC进行了一系列对于低渗透活性药物研发口服制剂的临床试验。1998年进行了一项与普通肝素联合的[2]Ⅰ期研究，其中2.25g SNAC与30000-150000 IU肝素联合灌胃给药后评估，该配方实现了抗凝相关物质的增加，即活化部分凝血活酶时间 （aPTT） 延长和抗Xa因子的产生。此后对于接受全髋关节置换的患者进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，口服肝素的剂量分别为60000 IU （+SNAC 1.5g） 或90000 IU （+SNAC 2.25g） ，结果显示：口服肝素诱导的抗Xa因子活性类似于皮下注射肝素 （5000 IU） [3]，且在Ⅱ期临床试验中，口服给药和皮下注射组主要出血事件相似，也为口服肝素的安全性提供了支持。然而，在2002年的Ⅲ期试验 （PROTECT研究） 中，口服肝素未达到其主要研究终 点（口服肝素在第27-30天时下肢静脉血栓的发生情况未显示出较皮下注射肝素的优效性） ，且由于该口服液体的苦味使患者依从性差而没有进一步研发。随后，将口服肝素和SNAC制成软凝胶胶囊 （75000 IU肝素/500 mg SNAC） ，2007年进行了药代动力学和药效学 （PK-PD） 研究[4]证实了其延长aPTT的效应，然而最终也因未达到Ⅲ期临床研究的终点而放弃研发。

为进一步验证SNAC促进药物吸收的特性，并确认其临床安全性，研发人员也进行了维生素B12联合SNAC的探索。2011年发表了一项健康人中进行的Ⅱ期临床试验，分别予口服维生素B12普通片剂 （5mg） 、口服维生素B12复合片剂 （5mg+100mg SNAC） 及静脉注射维生素B12，结果显示，与普通片剂相比，复合片剂可提高3%的绝对生物利用度，且未发现不良反应增加。最终于2014年批准将Cyanocobalamin/SNAC复合制剂 （商品名Eligen B12） 作为治疗维生素B12缺乏性贫血患者的医疗保健食品[5,6]。

经历之前的各种探索，虽未真正意义上的成功开发新型口服药品，但为后续SNAC制成口服药品的研发提供了一定信心，也奠定了SNAC的安全性基础。

除了上述临床试验外，SNAC的安全性在临床前研究中也进行了一些探索：Riley等人对大鼠进行了亚慢性口服SNAC毒性实验，发现在长达13周的时间内，针对实验大鼠未观察到不良反应的剂量水平 （No observed adverse effect level,NOAEL） 为1g/kg/天，仅在达到2g/kg/d的大剂量时显著增加死亡率[7]。在口服剂量高达1g/kg/天的妊娠大鼠中，检测其妊娠毒性，仅发现轻微的体重减轻，而这对幼崽的生长没有影响，但死胎率略有上升[8]。在≥1.8g/kg/天剂量的猴子试验中，部分出现胃肠道效应，包括呕吐和腹泻[9]。

SNAC的安全性数据进一步在两项人体药代动力学研究中得到证实，分别是一项纳入了不同程度肾功能受损的受试者的试验[10]和一项纳入不同程度肝功能受损的受试者的试验[11]。试验结果观察到在应用司美格鲁肽片剂 （含SNAC） 的患者，随着肝肾功能受损程度加重，SNAC的暴露量有增加趋势，但由于SNAC只是渗透促进剂，其暴露量增加不被认为具有临床意义，且数小时后血液中检测不到SNAC，因此未造成SNAC的任何蓄积，也未观察到与SNAC相关的任何不良反应的增加。因此我们认为，司美格鲁肽片剂中的SNAC剂量对于人体 （包括肝肾功能不全的患者） 也是安全的。

根据以上临床前和临床研究获得的安全性数据，按照美国食品和药物监督管理局关于食品和食品添加剂的法规定义，SNAC最终被指定为一般公认的安全 （Generally recognized as safe,GRAS） 添加剂。

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玉汝于成——

SNAC助力司美格鲁肽片剂制备成功

司美格鲁肽片剂的制备成功有赖于和SNAC的共同配制。前文我们已经详述了SANC作为渗透促进剂发挥作用的可能机制，而在司美格鲁肽片剂的相关试验中，我们又发现了SNAC全新的促渗透机制：

• SNAC促进司美格鲁肽的单体化，使其渗透性更强。对于司美格鲁肽分子来说，在胃中大多数司美格鲁肽以寡聚体的形式存在；而SNAC触发了含溶解片剂的溶液极性的变化，削弱了低聚化所必需的疏水性相互作用。

• 由于SNAC具有亲脂性，它有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，进而影响细胞膜的流动性[12]。对SD大鼠的研究证实SNAC增强了胃上皮细胞对司美格鲁肽的细胞内摄取，从而支持了SNAC促进司美格鲁肽跨细胞转运的观点[13]。

• SNAC可在胃中有效增加司美格鲁肽分子周围局部pH值，阻止胃蛋白酶对多肽的降解，在细胞膜表面借助浓度梯度使司美格鲁肽穿透胃黏膜后吸收入血[13]。

• 值得一提的是通过对实验狗进行幽门结扎实验发现：结扎/未结扎狗予司美格鲁肽片剂给药后，血浆中司美格鲁肽浓度相似，证实司美格鲁肽片剂主要在胃内进行吸收[13]。

小结：

对于司美格鲁肽片剂，主要在胃内进行吸收；而加入SNAC的作用主要包括：促进司美格鲁肽单体化并促进其跨细胞转运，升高胃内局部pH进而减少胃蛋白酶的降解 （图3） 。

最终，司美格鲁肽片剂成为了首个成功制备的GLP-1RA口服制剂，也是首个真正意义上的口服肽类药物。

图3.司美格鲁肽片剂胃内吸收示意图

专家寄语

王卫庆

上海瑞金医院

口服多肽已逐渐成为多肽药物发展的未来趋势，尽管目前仅有司美格鲁肽片剂在国外获批上市，但其对肽类领域用药途径的颠覆效果足以让人振奋。SNAC作为促渗透剂引领口服多肽从无到有固然优势巨大，但是否可以复制司美格鲁肽片剂的优异战绩至其他多肽类药物还需要谨慎考虑。由于司美格鲁肽拥有更长半衰期，以及更宽阔的治疗窗，为其安全有效的临床结果打下了坚实基础。从Emisphere公司早期的研发过程可见SNAC并非无所不能，我们需要更好地理解它的作用原理，从而为其找到更理想的使用场景与更匹配的搭档药物。

参考文献：

[1]Twarog,C.,et al.,Intestinal Permeation Enhancers for Oral Delivery of Macromolecules:A Comparison between Salcaprozate Sodium(SNAC)and Sodium Caprate(C10).Pharmaceutics,2019.11(2).

[2]Baughman,R.A.,et al.,Oral delivery of anticoagulant doses of heparin.A randomized,double-blind,controlled study in humans.Circulation,1998.98(16):p.1610-5.

[3]Berkowitz,S.D.,et al.,Oral heparin administration with a novel drug delivery agent(SNAC)in healthy volunteers and patients undergoing elective total hip arthroplasty.J Thromb Haemost,2003.1(9):p.1914-9.

[4]Mousa,S.A.,et al.,Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral heparin solid dosage form in healthy human subjects.J Clin Pharmacol,2007.47(12):p.1508-20.

[5]Castelli,M.C.,et al.,Pharmacokinetics of oral cyanocobalamin formulated with sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate(SNAC):an open-label,randomized,single-dose,parallel-group study in healthy male subjects.Clin Ther,2011.33(7):p.934-45.

[6]Smith,L.,et al.,Cyanocobalamin/Salcaprozate Sodium:A Novel Way to Treat Vitamin B12 Deficiency and Anemia.Journal of Hematology Oncology Pharmacy,2016(02):p.42-45.

[7]Riley,M.G.,M.C.Castelli,and E.A.Paehler,Subchronic oral toxicity of salcaprozate sodium(SNAC)in Sprague-Dawley and Wistar rats.Int J Toxicol,2009.28(4):p.278-93.

[8]Riley,M.G.and R.G.York,Peri-and postnatal developmental toxicity of salcaprozate sodium(SNAC)in Sprague-Dawley rats.Int J Toxicol,2009.28(4):p.266-77.

[9]McCartney,F.,J.P.Gleeson,and D.J.Brayden,Safety concerns over the use of intestinal permeation enhancers:A mini-review.Tissue Barriers,2016.4(2):p.e1176822.

[10]Granhall,C.,et al.,Pharmacokinetics,Safety and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects with Renal Impairment.Clin Pharmacokinet,2018.57(12):p.1571-1580.

[11]Baekdal,T.A.,et al.,Pharmacokinetics,Safety,and Tolerability of Oral Semaglutide in Subjects With Hepatic Impairment.J Clin Pharmacol,2018.58(10):p.1314-1323.

[12]Brayden,D.J.,J.Gleeson,and E.G.Walsh,A head-to-head multi-parametric high content analysis of a series of medium chain fatty acid intestinal permeation enhancers in Caco-2 cells.Eur J Pharm Biopharm,2014.88(3):p.830-39.

[13]Buckley,S.T.,et al.,Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist.Sci Transl Med,2018.10(467).

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