北联干细胞外泌体防治增生性瘢痕，调控炎症发展

外泌体(exosomes)是细胞内多囊泡体与细胞膜融合后 分泌至细胞外环境的纳米囊泡，参与细胞间通信，细胞增 殖，细胞迁移和免疫调节等过程，在机体的生理和病理过 程中发挥极其重要的作用。

现在已经成功从多种类型 的细胞培养上清液中提取分离出了外泌体，如神经元细 胞、间充质干细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞等。

细胞与抗衰，『外泌体医学抗衰原理』 外泌体是细胞活性的重要效应物，像指挥官一样传递和调控成纤维细胞和内皮细胞功能，促进表皮新生、缩小瘢痕宽度、增强血管新生。 同时，外泌体还有诸多特点，如抗衰持久性、真实性；靶向确效、快速修复再生；源自人体，无化学添加剂、无排异、无副作用等。

外泌体具有易于体外扩增、低排斥反应和良好的靶向 性等优势，是近年来兴起的一种极具发展潜力的生物技术 产品，在皮肤组织再生中具有显著的临床应用前景。多种干细胞外泌体可预防损伤后皮肤组织过度增生和瘢痕形成，研究发现人脐带间质干细胞外泌体（huc‐MScs Exo）能 够加快深Ⅱ度烫伤皮肤愈合，预防损伤后皮肤过度增生和 瘢痕形成。

2018年4月，FDA批准了Aegle Therapeutics公 司首个EV新药AGLE‐102的申请，用于烧伤和大疱性表皮 松解症患者的治疗，目前正在进行临床试验。

外泌体富含特殊的生物分子、功能蛋白和核酸，包括miRNAs、mRNAs，甚至 DNA 。受体细胞可以通过膜融合、胞吞作用或者细胞特异性的吞噬作用摄入外泌体。

其中间充质干细胞旁分泌的外泌体，具有来源细胞特性， 通过基因转录，向靶细胞投递蛋白、mRNA、miRNA 等信 号分子，通过调节炎症、促进细胞增殖、血管再生及抑制 瘢痕形成等多途径在皮肤创伤修复中起到关键作用。

调控炎症发展

皮肤组织受损之后，身体会做出自我防御机制，引起 炎症反应，同时也伴随着炎性因子分泌的变化。

良好的 炎症反应会有助于创伤的恢复，但是过度的炎症反应可 能皮肤会形成增生性瘢痕，损害器官功能。

据研究发现， 干细胞来源的外泌体可以抑制由热应激引起的炎症反 应，能调节免疫细胞中各种炎症因子的分泌如抑制肿瘤 坏 死 因 子（TNF‐α）、白 细 胞 介 素 IL‐1β、干 扰 素 γ （IFN‐γ）、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)等的表达，促进抗 炎因子 IL‐10 的表达 。

此外有研究巨噬细胞来源的外泌体在糖尿病大鼠模型中，可抑制促炎酶和细胞因子的 分泌发挥抗炎作用，并加速伤口愈合，为糖尿病创伤修复 开拓了新的治疗方向。

调控成纤维细胞增殖

细胞增殖是创面修复的关键环节，外泌体能够在其 中积极发挥调控作用。有研究发现在大鼠皮肤烧伤模型 中人脐带间充质干细胞来源（hucMSCs）的外泌体可以以剂量依赖的 方式促进真皮成纤维细胞的增殖、迁移，促进创面愈合。

在受到体外热应激后，hucMSC 外泌体可激活 AKT 通路， 减少热应激诱导的皮肤细胞凋亡。另外还发现，hucMSC 外泌体中的 Wnt4 可激活 β‐catenin 通路，促进细胞核抗原、细胞周期蛋白D3、N钙黏素和I型胶原的表达增加，增 强成纤维细胞的增殖。

研究发现胎儿真皮间充质 干细胞外泌体(FDMSC‐Exo)有增强成人真皮成纤维细 胞的增殖、迁移、合成ECM的能力，可以促进小鼠背部 皮肤创面愈合。同样在人羊膜间充质干细胞外泌体 （hAMSC‐Exo）的划痕实验中发现过表达 miR‐135a 后， hAMSC‐Exo 促 进 成 纤 维 细 胞 迁 移 能 力 增 强 ，而 敲 减 miR‐135a 后促进成纤维细胞迁移能力减弱，表明 hAM‐ SC‐Exo 中的 miR‐135a 对促进成纤维细胞迁移起关键 作用。

促进血管再生

血管新生能够为组织和器官提供足够养分，对修复 创面有着重要的作用。间充质干细胞对促进血管生成中 的作用机制仍未明确，但其外泌体可能是这环节中的重 要参与者。

相关研究表明干细胞来源的外泌体可直接被 内皮细胞摄取，或可间接上调血管生成相关的生长因子、 细胞因子等的表达水平作用于内皮细胞，提升内皮细胞 增殖并迁移到伤口区域的能力，促进血管形成。外泌体中富含的各种miRNA对促进血管再生有重要 作用。

实验发现人脂肪间充质干细胞源的外泌体有 促进血管的形成的作用，其中的 miR‐125a可以促进血管 形成及相关标记物的表达 。miR‐125a 敲除后，该外泌 体成血管活性被抑制。人尿液干细胞源性外泌体可以加 速大鼠皮肤创伤的血管新生，促进修复与再生。此外, miRNA‐6087可调控内皮细胞的分化，经血源性子宫内膜 干细胞中外泌体含有的miRNA‐21可调节血管生成。

抑制瘢痕形成

细胞外基质的沉积是增生性瘢痕形成的重要因素。而外泌体可以调控细胞外基质，从而抑制瘢痕形成。在 体外实验中，外泌体激活了皮肤成纤维细胞中的细胞外 调节蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)通路，使 得基质金属蛋白酶‐3(MMP3)的水平增加，从而增加MMP3 与组织基质金属蛋白酶抑制剂‐1(TIMP1)的相对比例，进 而促使细胞外基质的重塑。

hucMSCs外泌体不仅可以作为加快修复受损的皮肤 组织，在高细胞密度情况下，外泌体源的蛋白质 14‐3‐3ζ 通过诱导 YAP 磷酸化抑制 Wnt/β‐catenin 信号传导，抑制 胶原蛋白沉积，减少细胞外基质过度增生[52] 。在hucMSCs 外泌体在小鼠背部皮肤全层创面缺损模型中，外泌体中 富 含 miRNA‐23a、miRNA‐21 等 miRNAs，阻 断 TGF‐β/ Smad2信号通路，抑制瘢痕形成。

深度创伤后创面易过度修复，在生长因子和信号通 路等因素共同诱导成纤维细胞增殖和细胞外基质大量沉 积，导致增生性瘢痕形成，给患者带来许多困扰。而外泌 体具有储存稳定、高效向伤口富集而且富含多种蛋白质 和 miRNA，可以调节炎症发展、调控细胞增殖、促进血管 再生等方面发挥重要作用，发挥促进创面愈合与抑制瘢痕形成的双重功效等优势，具有良好的组织再生修复潜力。

如今，干细胞技术是继药物治疗、手术治疗后的又一场医疗革命，为人类疾病的治疗打开了全新的思路，北联世纪干细胞生物联合多家三甲医院共同开展细胞科研合作，拥有国内外顶尖的科研团队和专利技术，在干细胞研究与应用方面已拥有更成熟的经验。

仿生型药物递送系统以天然微粒载体为基础，具有 良好的靶向性和低免疫原性，是近年来兴起的一种极具发展潜力的药物递送系统。外泌体可作为一种仿生型药 物递送系统，包载抑瘢药物，有望实现瘢痕根治。

尽管外 泌体在增生性瘢痕防治方面取得了一定的成就，但仍存在诸多问题，如研究方法的标准化、作用机制的明确及应 用的有效性等。加强外泌体的基础和转化研究，对增生 性瘢痕的早期诊断及有效治疗具有重要的意义。