甾醇感知结构域 (SSD) 存在于几种在胆固醇代谢、转运和信号传导中起作用的膜蛋白中。含有 SSD 的蛋白质结构研究的最新进展，如甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP)-切割激活蛋白 (Scap)、Patched、Niemann-Pick 病 C1 型 (NPC1) 和相关蛋白，揭示了一个保守的核心，这对于它们的甾醇依赖性功能至关重要。这个域，顾名思义，通过相互作用“感知”甾醇底物的存在，并可能随着甾醇水平的变化调节蛋白质行为。
2022年1月7日，普林斯顿大学颜宁及中国科学技术大学钱洪武共同通讯在Trends in Biochemical Sciences（IF=14）在线发表题为“Structural advances in sterol-sensing domain-containing proteins”的综述文章，该综述总结了这些蛋白质的结构和机制研究的最新进展，并建议将它们分为两类：M 代表调节甾醇代谢以响应膜甾醇水平的“调节”蛋白，T 代表含有内部通道的“转运蛋白” 跨细胞膜的货物运输。
在动物中，胆固醇调节细胞膜的流动性及通透性，是类固醇激素和胆汁酸生物合成的前体，并在多种信号通路中发挥作用。胆固醇来自生物体的饮食和从头合成，维持人体内的甾醇稳态至关重要，因为胆固醇水平升高与心血管疾病、阿尔茨海默病、癌症和其他代谢紊乱有关。过去一个世纪对胆固醇稳态调节的研究不仅有益于人类健康，而且还导致了许多基本细胞过程及其分子机制的发现。
在 1930 年代观察到胆固醇摄入会负面调节其在小鼠中的生物合成。直到 60 年后，终产物负反馈调控的分子基础才被揭开；胆固醇合成和摄取之间的串扰主要由甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）途径介导。膜结合转录因子 (TF) SREBP2 控制胆固醇合成和输入的基因的表达。位于该负反馈通路中心的是胆固醇感知蛋白 SREBP 裂解激活蛋白 (Scap) 和胰岛素诱导的基因 1 或 2 (Insig-1 或 -2) 。当细胞胆固醇水平高时，Insig 将 Scap 和 Scap 结合的 SREBP 隔离在内质网 (ER) 膜中，胆固醇生物合成和摄取中的基因转录活性最低。胆固醇耗尽后，SREBP-Scap 复合物从 Insig 解离并运输到高尔基体，在高尔基体中，SREBP 的 N 末端 TF 结构域通过两个蛋白水解切割释放并进入细胞核以激活从头胆固醇合成和摄取的转录。
含有甾醇传感结构域 (SSD) 的蛋白质的细胞图谱（图源自Trends in Biochemical Sciences ）
终产物负反馈机制也适用于胆固醇生物合成。羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR) 是胆固醇和非甾醇类异戊二烯从头合成的限速酶，通过 SREBP 途径的转录调节和 ER 相关降解 (ERAD) 的翻译后控制，由甾醇和非甾醇产物严格调节。7-脱氢胆固醇还原酶 (DHCR7)，另一种胆固醇生物合成的限速酶，也受 MARCH6 的翻译后控制。
Scap 和 HMGCR 都包含八个跨膜 (TM) 螺旋，其中 S2-S6 片段被称为甾醇感知域 (SSD)，负责依赖甾醇的 Insig 结合。SSD 也存在于参与胆固醇转运和信号传导的几种蛋白质中，例如 Niemann-Pick 病 C1 型 (NPC1)，它是介导胆固醇从晚期内体和溶酶体流出的转运蛋白和 Patched (Ptch)，Hedgehog (Hh) 通路中的表面受体。两种蛋白质中 SSD 的突变破坏会显著中止其功能。
尽管进行了严格的生化和细胞表征，但在单粒子冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 的“分辨率革命”之前，含有 SSD 的蛋白质的工作机制仍然难以捉摸。自 2016 年以来，含 SSD 的蛋白质结构测定的热潮推进了对这些蛋白质的机制理解，并重新定义了 SSD 中的结构元素。基于它们的功能和结构，研究人员建议将含有 SSD 的蛋白质分为两类——调节剂 (M) 类和转运蛋白 (T) 类。尽管建议 MARCH6、DHCR7 和 RNF145 包含 SSD，但尚未提供结构证据。此外，最近发布的由 AlphaFold2 预测的这些蛋白质的结构模型显示没有类似 SSD 的结构域。因此，M 类中唯一定义的成员是 Scap 和 HMGCR，两者都根据当前的甾醇水平调节甾醇合成速率。相比之下，更多的结构信息可用于 T 类转运蛋白，包括 NPC1、Ptch 及其同源物等，这种分类也与它们作为甾醇转运蛋白的功能一致。NPC1 和 Ptch 都有几种同源蛋白：NPC1 样蛋白 1 (NPC1L1) 和酵母同源物 NPC1 相关蛋白 1 (NCR1)，它们都介导胆固醇再分布，与 NPC1 密切相关。Dispatched (Disp) 是 Ptch 的结构同源物，也是 Hh 信号通路中的关键参与者，它促进 Hh 配体的分泌和成熟，并通过与纤毛上的 Ptch 物理相互作用来激活该通路，然后使 Smoothened (Smo) 失活以启动 Hh 通路。
在 T 类中，保守的 TM 核心由 12 个 TM 组成，它们折叠成两个重复，称为 SSD 和 SSDL（类 SSD），它们围绕垂直于膜平面的轴表现出 C2 假对称性 。在每个重复的第一个和第二个 TM 片段之间是一个大的细胞外或腔结构域，它在两个重复之间也表现出结构相似性。在每个重复中的第一个 TM1 之前是一个横向螺旋 (TH)，它位于膜的胞质边界。虽然 M 类蛋白质只有一个 SSD 重复，但 TH 和 6-TM 折叠在其结构中仍然是保守的。因此，除了先前定义的 SSD 域（S2-S6）之外，研究人员建议扩展 SSD 的结构以包括 TH 和 TM1（S1）。
在这篇综述中，重点关注 M 类和 T 类蛋白的结构和机制阐明的最新进展。由于只有 Scap 具有和不具有 Insig 的特征，该综述专注于从这些结构中获得洞察来描述 M 类蛋白质。突出显示代表性的 T 类蛋白，包括 NPC1 和 Ptch1，以描述它们的结构和转运甾醇的能力。
参考消息：
https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(21)00274-7
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