黎孟枫/孙妍解析ATF4调控造血干细胞衰老的密码

责编｜酶美

衰老是机体的细胞、组织与器官在结构和功能上的退化，在很大程度上影响机体功能和寿命，因此衰老的生物学机制一直是生命医学研究的热点和前沿。越来越多的研究表明,衰老与干细胞功能下降相关，而最新研究提示造血干细胞 (HSC) 衰老与机体的衰老有着密切联系，可引起机体造血功能和免疫功能衰退、肿瘤发生率增加，并可导致全身组织器官结构与功能衰退。但HSC衰老的分子机制并不清楚。

2021年12月22日，黎孟枫（主要通讯作者）、孙妍（第一作者和共同通讯作者）带领的中山大学和南方医科大学联合团队在Science Advances上发表题为 Loss of ATF4 leads to functional aging-like attritionof adult hematopoietic stem cells 论文，揭示ATF4在调节成体HSC稳态和衰老中发挥重要作用。

活化转录因子4（ATF4)是一个应激反应基因，它的表达会被缺氧、氨基酸缺乏、内质网应激、氧化应激等应激因素上调。此前Steffen等发现，酵母蛋白GNC4激活可使酵母生命周期延长，而在哺乳类中ATF4是GNC4的直接同源蛋白。受此启发，黎孟枫、孙妍等深入研究了ATF4在衰老过程中的作用。他们发现ATF4在HSCs中高表达，但随着小鼠年龄增加其表达在HSPCs中逐渐减少。有趣的是，年轻ATF4-/-小鼠的HSCs呈现出衰老样表型，造血系统表现出明显的衰老样改变，如免疫表型的HSCs比率数目增多、造血前体细胞体内外克隆形成能力降低、造血重建功能下降、具有重建功能的HSCs数量减少、HSCs自我更新能力减弱以及髓系偏移等，均提示ATF4可能参与调控造血系统的衰老过程。

该团队利用ATF4条件性基因敲除小鼠 (ATF4fl/fl; Scl-Cre-ERT) 进一步证明ATF4作为内源性调控因子影响HSCs，而ATF4-/-成体骨髓微环境并不影响HSC的行为。他们还发现，在生理性衰老进程中，无论是HSC数量改变、造血重建功能降低还是髓系偏移，ATF4-/-老龄鼠HSC对比野生型老年鼠，其衰老样改变更加显著，说明ATF4调控HSC衰老具有年龄依赖性的特征。

在分子机制层面，该团队发现ATF4-/- HSCs 的ROS水平高于野生型HSCs；使用N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）进行实验性治疗的结果显示，NAC清除活性氧可修复ATF4-/- HSC衰老样的改变，如维持HSCs数量和细胞周期的稳定，阻止细胞分化的障碍和减少造血重建的缺陷。那么ATF4又是如何调控HSCs内ROS生成的呢？研究者进一步揭示低氧诱导因子HIF1α可能是ATF4的一个潜在靶基因， ATF4通过与HIF1α启动子结合调控HIF1α表达，而在ATF4-/-Lin-细胞中过表达外源性HIF1α可减少ROS的产生，从而阻止产生过多增殖状态的HSC，由此纠正ATF4-/- BM移植后的造血重建障碍。

最后，这项研究还发现敲除ATF4可显著延缓MLL-AF9癌基因驱动的白血病的发生发展，且显著影响白血病干细胞的干性，这提示ATF4在白血病的发生发展过程中也可能起到重要作用。

本研究首次报道了ATF4可参与成体干细胞 (HSCs) 衰老进程的调控及其分子机制，这为抗衰老策略的研发提供了新的实验依据和思路。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.abj6877

制版人：十一

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